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【背景】
10年來,隨著EGFR突變和ALK重排的發現、相應靶向藥物的應用乃至肺癌外科個體化切除理念的提出,肺癌的治療步入精準醫學時代。病理是醫之本,與時俱進、緊隨臨床發展,方能更好地指導和服務於臨床實踐。2015版的WHO肺癌分類方法中融入了更多肺癌的遺傳學資訊,重視了免疫組化和分子診斷對肺癌分類的重要性;從多學科角度重新分類,整合了外科、病理學、腫瘤學、分子生物學和放射學等各個領域的集體智慧。病理分類的本意在於期望回答肺癌的本質。然而沒有任何一種分類可以囊括肺癌的所有特性,任何一版的分類也都是階段性的,需要接受時間的洗禮。病理分類的生命力在於指導治療和預後,而不是病理學家專註於形態學的自娛自樂。William D. Travis根據細胞起源提出把類癌、小細胞肺癌和大細胞神經內分泌統歸入神經內分泌腫瘤,爭議巨大,可能因為這樣的歸類似乎並未改變小細胞肺癌EP,IP的傳統治療方案;但Travis仍然力排眾議,運用IARC協會的力量推行肺癌WHO新分類,是希望新分類能與後續基於分子事件的臨床試驗更好的整合?其背後的用意、新版肺癌分類的生命周期,對肺癌精準醫療的推動作用,我們且拭目以待。
【主要變化概要】
1. 強調使用免疫組化IHC確定組織分型;
2. 重視腫瘤的分子分型,尤其對於晚期肺癌患者;
3. 參照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分類對小活檢和細胞學標本制定專門的組織分類;
4. 參照2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型;
5. 嚴格限制了大細胞肺癌的診斷,只有手術大標本,沒有明確的形態學和免疫表型的腫瘤才可分類為大細胞癌;將2014版大細胞癌中的多數亞型歸於其他病理類型;
6. 鱗癌重新分類為角化型、非角化型和基底細胞樣(需要IHC確定有鱗癌分化)3大亞型;
7. 根據細胞起源將神經內分泌腫瘤NET統歸於一類;
8. 加入NUT癌(解釋見下文)
9. 「硬化型血管瘤」更名為「硬化型肺泡細胞癌」;
10. 「錯構瘤」 更名為「肺錯構瘤」;
11. 間葉來源腫瘤新增「血管周圍上皮樣腫瘤PEComatous tumors」,包括3大亞型:1)淋巴管平滑肌瘤病;2)PEC瘤,良性(透明細胞腫瘤);3)PEC瘤,惡性;
12. 新增「肺粘液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1重排」;
13. 新增「肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排」;
14. 強調WWTR1-CAMTA1融合有助於診斷上皮樣血管內皮細胞瘤;
15. 淋巴來源腫瘤新增Erdheim–Chester綜合症;
16. 將異位來源腫瘤,如生殖細胞瘤,肺內畸胎瘤,黑色素瘤,腦膜瘤歸為一類。
【重點變化詳細解讀】
1.推薦廣泛使用IHC用於肺癌組織分型。
因培美曲塞和貝伐單抗等僅在非鱗非小細胞肺癌中獲批,這類嚴格限定組織學類型藥物的廣泛應用,對肺癌組織學明確分型提出了更高要求,IHC的應用將有助於明確組織學類型。
2.對於晚期肺癌,組織學和分子診斷應齊頭並驅。
既往對於晚期肺癌穿刺小標本沒有明確要求區分腺癌或鱗癌,因其治療模式大致相同。近10年來,肺癌的分子靶向治療要求更精確的組織學分類,如EGFR/ALK/ROS1等基因活化主要發生在腺癌,PD-1單抗Nivolumab僅僅在晚期鱗癌中獲批。因此,對腺癌鱗癌的區分尤為重要。
3.小標本的合理利用。
首診晚期的肺癌約佔所有肺癌的2/3,多數患者為纖支鏡或穿刺小標本,如何高效利用其進行病理診斷,分子分型和探索性研究給臨床和病理醫師帶來了新的挑戰,這就多學科之間統籌規劃。
4.WHO肺部腫瘤組織學分類第一次為小活檢和細胞學標本制定診斷標準。
既往,在小活檢標本中,診斷為NSCLC-NOS(nototherwise specified)即非小細胞肺癌-組織學亞型不明確的約佔30-50%,隨著分子靶向治療時代對組織學分型的更高要求,WHO推薦應減少NSCLC-NOS診斷。對於分化較好的腺癌或鱗癌,可以依靠HE染色確診;而對於低分化腫瘤,需要IHC輔助診斷。目前,診斷腺癌公認的標誌物為TTF-1和Napsin-A,鱗癌常見的標誌物為P40,CK5/6,P63。將無明確腺/鱗癌形態特徵,且不表達肺癌常見表面標誌物的一類腫瘤定義為NSCC-NOS(非小細胞癌組織學亞型不明確),此時,需要結合病人的影像學特徵,排除肺轉移瘤的可能。這種形態學腫瘤,若其TTF-1表達陽性,我們稱之為NSCC-NOS,傾向於腺癌;若p-40表達陽性,則稱之為NSCC-NOS,傾向於鱗癌。下圖匯總了小活檢和細胞學標本的診斷流程。
5.沿襲2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型。
1)對原位腺癌AIS和微浸潤腺癌MIA制定專門的診斷標準,AIS/MIA的診斷必須基於完全切除的手術標本,小的穿刺活檢標本不可診斷為AIS/MIA。
AIS診斷標準:
a.腫瘤最大徑<=3cm;
b.單髮結節;
c.完全沿肺泡間隔鱗屑樣生長;
d.無間質,血管或胸膜浸潤;
e.未見浸潤性性腺癌特徵;
f.肺泡內腫瘤細胞缺如;
g.非黏液性細胞為主(即II型肺泡上皮細胞或終末細支氣管的Clara細胞),黏液性細胞少;
h.無明顯核異常;
i.肺泡間隔增寬伴硬化
MIA診斷標準:
a.腫瘤最大徑<=3cm;
b.單髮結節;
c.沿肺泡間隔鱗屑樣生長為主;
d.病灶中任一浸潤病變的最大徑<=5mm;
e.可測量的浸潤成分定義包括:1.除扶壁樣生長以外的組織學亞型(如腺泡樣、乳頭狀、微小乳頭狀和實體性;2.腫瘤細胞君如肌纖維母細胞基質;
f.若腫瘤侵犯淋巴系統、血管、胸膜或含腫瘤壞死,則排除MIA;
g.非黏液性細胞為主(即II型肺泡上皮細胞或終末細支氣管的Clara細胞),黏液性細胞少。
2)2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分類中描述性用語「為主」不再應用,如浸潤性腺癌扶壁樣生長為主,代之以定量描述「%」,若任意成分所佔比例超過5%,應在病理診斷中進行詳細報告。肺腺癌是一類異質性較大的腫瘤,每個肺腺癌標本中通常混合有多種形態的腺癌細胞。將腺癌成分進行定量,將有助於日後更好的進行不同亞型腺癌預後作用的研究。
3)不同亞型腺癌的預測和預後價值:
浸潤性腺癌中實性和微小乳頭狀腺癌預後較差,是否具有更需要接受術後輔助治療的傾向。多項關於AIS和MIA的觀察性研究證實,幾乎所有患者接受完全性切除後,腫瘤不再複發。對這類患者進行肺葉切除+縱隔淋巴結清掃是否最合適的切除範圍?目前有關不同亞型肺癌接受亞肺葉對比肺葉切除的研究正在進行中。如下圖所示。
4) 蟹足樣生長的肺腺癌局限性切除需慎重:這類腫瘤能通過肺泡間空隙擴散轉移,我們稱之為STAS(spread through air spaces),其通常混合有微小乳頭狀腺癌,實性腺癌,可見單個細胞突破腫瘤邊界浸潤到肺間隔。下圖示其典型鏡下表現。回顧性研究顯示,微小乳頭狀腺癌成份>=5%的腫瘤,進行局限性切除,會增加腫瘤複發風險。
6.鱗癌
因乳頭狀、透明細胞、小細胞等亞型發生率很低,這一分類將不再應用;鱗癌亞型依據有無角化株和細胞間橋等典型特徵分為三大類:角化型鱗癌(可見任意比例的角化株形成)、非角化型鱗癌和基底細胞樣鱗癌(基底細胞比例>50%)。現今,對於不同亞型鱗癌,暫無發現其有意義的預後或預測作用,但隨著免疫治療和鱗癌新靶點的探尋,今後病理亞型的作用值得研究。過去10年中,鱗癌的靶向治療進展緩慢,鱗癌的腫瘤驅動基因譜較腺癌複雜,免疫治療可能是未來幾年來鱗癌治療的曙光。下圖總結了肺鱗癌中有希望的靶向治療。
7.大細胞癌
8.神經內分泌腫瘤
將小細胞肺癌SCLC,大細胞神經內分泌癌LCNEC和類癌統一歸類為神經內分泌腫瘤。顯然,這三類腫瘤差別較大,類癌的高發人群,組織形態、患者預後和驅動基因譜等方面明顯不同於SCLC/LCNEC。下表分類匯總了肺部神經內分泌腫瘤的主要特徵,WHO推薦應用ki-67指數和核分裂計數來區分類癌與SCLC/LCNEC,類癌的診斷報告上應包括有絲分裂速度(n/2mm2)和有無腫瘤壞死。
肺部神經內分泌腫瘤的分類
分類的目的在於指導治療,治療效果檢驗分類的合理性。而今,大細胞神經內分泌腫瘤的治療方案選擇一直存在較大爭議。Treat as a SCLC or NSCLC,that is the question.現階段,我們缺乏高級別的證據來指導治療,僅有少樣本的回顧性分析提示選擇SCLC治療方案可能更優。
LCNEC的歸屬爭議
針對NET的基因檢測檢測也正在進行,下圖顯示了NET 的重要分子通路,包括mTOR,生長抑素和抗血管生成等,期待在基因層面上更深入的探索有助於NET更好的分類和靶點探尋。
9.NUT腫瘤
NUT腫瘤指一類有NUT基因重排的腫瘤,位於15q14上的NUT基因常與19p13.1上的BRD4基因融合(佔70%),此外常見的融合配體還有9q34.2上的BRD3基因(6%)。現今,報導的NUT腫瘤例數不足100例,NUT腫瘤侵襲性強,患者的中位生存時間只有7個月。
附:
【2015肺部腫瘤病理分類】
【上皮來源Epithelial tumors】
1.腺癌Adenocarcinoma
1)鱗屑樣腺癌Lepidic adenocarcinoma
2)腺泡樣腺癌Acinar adenocarcinoma
3)乳頭狀腺癌Papillary adenocarcinoma
4)微小乳頭狀腺癌Micropapillary adenocarcinoma
5)實性腺癌Solid adenocarcinoma
6)浸潤性黏液腺癌Invasive mucinous adenocarcinoma
*混合浸潤性粘液性和非粘液性腺癌 Mixedinvasive mucinous and nonmucinous adenocarcinoma
7)膠樣腺癌Colloid adenocarcinoma
8)胎兒型腺癌Fetal adenocarcinoma
9)腸腺癌 Enteric adenocarcinoma
10)微浸潤腺癌MIA Minimally invasive adenocarcinoma
*非粘液性Nonmucinous
*粘液性Mucinous
11)侵襲前病變 Preinvasive lesions
*非典型腺瘤樣增生AAH Atypicaladenomatous hyperplasia
*原位腺癌AISAdenocarcinoma in situ:非粘液性Nonmucinous;粘液性Mucinous
2.鱗癌Squamous cell carcinoma
1)角化型鱗癌Keratinizing squamous cell carcinoma
2)非角化型鱗癌Non-keratinizing squamous cell carcinoma
3)基底樣鱗癌Basaloid squamous cell carcinoma
4)侵襲前病變 Preinvasive lesion
*鱗狀細胞原位癌 Squamous cellcarcinoma in situ
3.神經內分泌腫瘤Neuroendocrine tumors
1)小細胞肺癌Small cell carcinoma
*複合性小細胞癌 Combined smallcell carcinoma
2)大細胞神經內分泌癌Large cell neuroendocrine carcinoma
*複合性神經內分泌癌 Combinedlarge cell neuroendocrine carcinoma
3)類癌Carcinoid tumors
*典型類癌Typical carcinoidtumor
*不典型類癌Atypical carcinoidtumor
4)侵襲前病變Preinvasive lesion
*瀰漫性特發性肺神經內分泌細胞增生Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia
4. 大細胞癌Large cell carcinoma
5. 腺鱗癌Adenosquamous carcinoma
6. 肉瘤樣癌Sarcomatoid carcinomas
1)多形性癌Pleomorphic carcinoma
2)梭形細胞癌Spindle cell carcinoma
3)巨細胞癌Giant cell carcinoma
4)癌肉瘤Carcinosarcoma
5)肺母細胞瘤Pulmonary blastoma
7. 其他和未分類癌Other and Unclassified carcinomas
1)淋巴上皮瘤樣癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma
2)NUT癌 NUTcarcinoma
8. 唾液腺腫瘤Salivary gland-type tumors
1)粘液表皮樣癌Mucoepidermoid carcinoma
2)腺樣囊性癌Adenoid cystic carcinoma
3)上皮-肌皮樣癌Epithelial-myoepithelialcarcinoma
5)多行性癌Pleomorphic adenoma
9. 乳頭狀瘤Papillomas
1)鱗狀細胞乳頭狀瘤Squamous cell papilloma
*外生型Exophytic
*內翻型Inverted
2)腺體乳頭狀瘤Glandular papilloma
3)鱗狀細胞和腺體混合性乳頭狀瘤Mixed squamous and glandular papilloma
10.腺瘤Adenomas
1)硬化型肺泡細胞癌Sclerosing pneumocytoma
2)肺泡狀腺瘤Alveolar adenoma
3)乳頭狀腺瘤Papillary adenoma
4)粘液狀囊腺瘤Mucinous cystadenoma
5)粘液腺腺瘤Mucous gland adenoma
【間葉來源Mesenchymal tumors】
1.肺錯構瘤Pulmonary hamartoma
2.軟骨瘤Chondroma
3.血管周圍上皮樣腫瘤PEComatous tumors
1)淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis
2)PEC瘤,良性PEComa,benign
*透明細胞瘤Clear cell tumor
3)PEC瘤,惡性PEComa, malignant
4.先天性支氣管周圍肌纖維母細胞瘤Congenital peribronchialmyofibroblastic tumor
5.瀰漫性肺淋巴管瘤病Diffuse pulmonarylymphangiomatosis
6.炎性肌母細胞瘤Inflammatory myofibroblastictumor
7.上皮樣血管內皮細胞瘤Epithelioidhemangioendothelioma
8.胸膜肺母細胞瘤Pleuropulmonary blastoma
9.滑膜肉瘤Synovial sarcoma
10.肺動脈內膜肉瘤Pulmonary artery intimal sarcoma
11.肺粘液樣肉瘤伴EWSR1-CREB1重排Pulmonary myxoid sarcomawith EWSR1–CREB1 translocation
12.肌上皮腫瘤Myoepithelial tumors
1)肌上皮瘤Myoepithelioma
2)肌上皮癌Myoepithelial carcinoma
【淋巴來源Lymphohistiocytic tumors】
1.結外黏膜相關淋巴樣組織的邊緣區域的B細胞淋巴瘤(MALT型邊緣區B細胞淋巴瘤)Extranodalmarginal zone lymphomas of mucosa-associated Lymphoid tissue (MALT lymphoma)
2.瀰漫性大B細胞淋巴瘤Diffuselarge cell lymphoma
3.淋巴瘤樣肉芽腫病Lymphomatoid granulomatosis
4.血管大B細胞淋巴瘤Intravascularlarge B cell lymphoma
5.郎格罕斯細胞組織增生症Pulmonary Langerhans cellhistiocytosis
6.Erdheim–Chester綜合症/多骨型硬化組織細胞增生症Erdheim–Chester disease
【異位來源Tumors of ectopic origin】
1.生殖細胞瘤Germ cell tumors
1)畸胎瘤,成熟性Teratoma, mature
2)畸胎瘤,不成熟性Teratoma, immature
2.肺內胸腺瘤Intrapulmonary thymoma
3.黑色素瘤Melanoma
4.腦膜瘤Meningioma, NOS
【肺轉移瘤Metastatic tumors】
【參考文獻】
1. The 2015 World HealthOrganization Classification of Lung Tumors:Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004Classification,2015