Nat Comm | 哥本哈根大學楊章組改造蛋白糖基化修飾助力罕見代謝疾病的治療

責編 | 酶美

溶酶體是細胞負責降解和循環的細胞器。溶酶體接受來自內吞，吞噬和自噬通路轉運的貨物；溶酶體含有多種酸性水解酶，生物大分子降解後被送出到細胞質中供機體循環再利用。溶酶體貯積症（Lysosomal Storage Diseases）的成因在於缺乏特定的代謝體內廢物的溶酶體酶，這種溶酶體酶的短缺將導致底物累積在溶酶體中，溶酶體腫脹、細胞破壞並造成器官的功能異常和疾病。世界上每8,000人中就有1人患有50多種罕見代謝疾病-溶酶體貯積症中的一種【1】。目前對溶酶體貯積症的主要治療方法是替代酶療法（Enzyme replacement therapy），患者需要頻繁進行酶注射以替代缺失的酶。這些替代酶被當做藥物以細胞工程的方式生產出來，但它們的局限糖基化修飾，較短半衰期使得療效非常有限。尤其困難的是難以確保藥用替代酶靶向特定器官，因此，有些患者至今無法得到有效治療。

2019年4月30日，Nature Communications 在線發表了丹麥哥本哈根大學糖組學中心（Copenhagen Center forGlycomics）楊章教授研究組的最新研究成果：「Theglycosylation design space for recombinant lysosomal replacement enzymesproduced in CHO cells」。通過與哥本哈根大學細胞與分子醫學系下屬公司GlycoDisplay合作，研究人員開發出針對藥用替代酶新型糖修飾。這種新的糖設計將改善溶酶體貯積症的現有治療方法。

替代酶上的糖修飾決定了它們在體內循環的時間以及靶向的器官。研究人員用基因編輯技術為用於治療溶酶體貯積症的替代酶設計了一種新的N-鏈接糖基化（N- linkedglycosylation）修飾，以延長替代酶在體內的循環時間，並確保更好地靶向需要它們的器官。這一發現將開發出對病人更有效以及更便宜的替代酶。

法布瑞氏症（Fabry disease）是X-連鎖溶酶體貯積症，患者的α-半乳糖苷酶 A缺乏或功能異常，造成鞘脂類化合物無法被分解而在溶酶體的累積。對於此種疾病的患者，接受現有替代酶的治療依然會出現威脅生命的心臟和腎臟問題。患有法布瑞氏症的男性的預期壽命不到60歲，並且常常死於心臟病。此項研究中，研究人員對通過基因編輯技術對替代酶進行α2-3-linked SA (α2-3SA)特異修飾。實驗證明新的糖修飾在小鼠疾病模型中展現出了更好的療效。研究小組還發現M6P的糖修飾對α-半乳糖苷酶A不是必需的，為溶酶體水解酶轉運和相關替代酶生成提供了全新的認識。

法布瑞氏症治療的全球藥物市場已經達到10億美元，整個溶酶體貯積症治療的全球市場預測將從2018年的51億美元增長到2023年76億美元。每種溶酶體貯積症都是由缺乏某種特定酶引起的，這種新的糖修飾設計理念也同樣適用於其他替代酶，這將會在不遠的將來為所有溶酶體貯積症的治療帶來益處。溶酶體貯積症通常累及患者的大腦等神經組織，研究者還希望能夠進一步開發糖修飾工程，使藥物替代酶能夠通過血腦屏障到達大腦。由於血腦屏障的存在，藥物靶向大腦目前還是極其困難的。

丹麥哥本哈根大學糖組學中心田偉華博士為本文的第一作者，楊章教授（Lead contact）為本文的通訊作者。GlycoDisplayAps公司CEO Claus Kristensen為商業合作夥伴.

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製版人：小嫻子

參考文獻

1. Giancarlo Parenti, Generoso Andria and Andrea Ballabio.Lysosomal Storage Diseases: From Pathophysiology to Therapy. (2015) Annual Review of Medicine, 66:471

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