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EASL2019熱點丨丙型肝炎全員治療:來迪派韋索磷布韋片引領青少年兒童患者治療的新征程

編者按據估計,全球有350萬~500萬1~15歲的青少年兒童慢性丙型肝炎(CHC)患者[1,2]。2017年,歐洲藥品管理局(EMA)和美國FDA先後批準使用固定劑量的來迪派韋索磷布韋片(我國上市商品名夏帆寧?)90 mg/400 mg ,每日一次,治療基因型1、4、5、6型青少年慢性丙型肝炎(12~17歲或體重>35 kg)。來迪派韋索磷布韋片治療12~17歲青少年CHC患者的適應證也於2018年12月在我國獲批[3]慢性HCV感染的青少年兒童需要抗病毒治療

雖然幼童感染HCV後其臨床進程緩慢,但青少年感染 HCV後的病程與成人相似,發生慢性肝病相關死亡、肝細胞癌和肝移植的風險增加了26倍。此外,青少年患者將逐漸到達生育年齡,有可能通過垂直傳播將HCV傳給後代[4]。因此,青少年兒童丙型肝炎患者同樣有抗病毒治療需求。在2019年歐洲肝病學會年會的EASL-WHO聯合研討會上,WHO官員Philippa Easterbrook博士在報告中指出,治療青少年兒童丙型肝炎的理由包括:特定情況下是重要的感染負擔;治療可減少慢性肝病(肝硬化和肝細胞癌)的發生;減少在家庭內部和學校的青少年之間的水準傳播;消除病恥感,避免心理上的後遺症;減少成人期間慢性肝病的管理的經濟負擔,兒童的相關費用較低;兒童少有合併疾病,依從性和耐受性更好,SVR率更高。

美國AASLD指南[5]建議,對於3歲以上青少年兒童CHC患者,如果在其所處年齡階段有可用的DAA方案,不管疾病嚴重程度如何,均應治療,他們可從抗病毒治療中獲益(IB)。歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養協會2018版指南[6]則推薦,所有初治和經治的慢性HCV感染的兒童均考慮治療(A1)。另外,如果患兒對應的年齡階段僅有長效干擾素和利巴韋林可用時,可推遲治療(C1)。

聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯合利巴韋林曾是青少年兒童慢性丙型肝炎(CHC)的唯一治療方案,但由於干擾素不良反應高發以及需要皮下注射,限制了該方案的應用和療效。來迪派韋索磷布韋的獲批為青少年兒童CHC的治療開啟了新的篇章(圖1)。

圖1. 來迪派韋索磷布韋片在青少年兒童慢性丙型肝炎中的療效

來迪派韋索磷布韋治療青少年兒童CHC患者高效、安全

12~17歲

支持來迪派韋索磷布韋獲得治療青少年兒童適應證的研究為一項II期開放標籤的多中心臨床試驗(研究 1116)[7]。100例12~17歲的GT-1型HCV感染的兒童接受了來迪派韋索磷布韋治療12周,患兒的中位年齡為15歲。80%為初治,1例有肝硬化(57例狀態不明)。SVR率為98%(2例未取得SVR者為在治療期間或治療結束後失訪)。治療期間未見3~4級不良事件,沒有出現治療相關的嚴重不良事件或因不良事件導致停葯。觀察到的不良反應與在來迪派韋索磷布韋的成人臨床研究中觀察到的不良反應一致[3]。

在該研究中,索磷布韋、索磷布韋的代謝產物CS-331007以及來迪派韋在青少年人群中的濃度-時間曲線下面積和最大濃度都未超出在成人臨床試驗中得到的葯代動力學等效邊界[7],藥物在青少年中的暴露水準與成人類似。

另外,在EASL2019上,埃及學者報告[8],初治和經治的10~17歲CHC患者在接受來迪派韋索磷布韋治療12周後(若體重小於35 kg,則劑量減半),所有患者均取得了SVR12(100%),且觀察到ALT和AST水準顯著下降,沒有出現需要停葯的不良事件。

6~11歲

2018年末, Journal of Hepatology雜誌發表了一項開放標籤研究[9]。研究納入了92名6-11歲患者(88例為GT-1型,2例GT-3型,2例GT-4型),給予來迪派韋索磷布韋 45 mg/200 mg(固定劑量復方片劑每片 22.5 mg/100mg,2片,每日1次)伴或不伴利巴韋林,治療12或24周。這些患兒78%為初治,2例為肝硬化(55例肝纖維化程度不明)。總的 SVR12 率為99%(91/92;95%CI:94%-100%)。最常見的不良事件為頭痛和發熱,沒有出現與治療有關的嚴重不良事件。

索磷布韋、GS-331007和 來迪派韋的濃度-時間曲線下面積和最大濃度值均在預定的葯代動力學等效性邊界(50%~200%)內,與 來迪派韋索磷布韋 II~III期成人試驗中的值相當。

3~6歲

在AASLD2018上,美國學者Schwarz報告[10],34例3~6歲GT-1/4型慢性感染HCV的兒童(33例為GT-1型)接受來迪派韋 33.75 mg索磷布韋150 mg(體重<17 kg)或來迪派韋 45 mg/索磷布韋 200 mg(體重≥17 kg),所有患兒均為初治,無肝硬化,療程為12周。整體SVR4率為97%,無病毒學失敗。1例3歲的兒童因1級不良事件停止了治療。最常見的不良事件為嘔吐、發熱、咳嗽、流涕和鏈球菌咽喉炎。同樣,按上述劑量應用時,藥物在兒童體內的暴露水準與成人相似[11]。

當前青少年兒童慢性丙型肝炎治療的指南推薦

上述結果證實了來迪帕韋索磷布韋在青少年兒童慢性丙型肝炎患者中的療效和安全性,並且支持在12歲以下人群中進一步評估來迪派韋索磷布韋的應用價值。除來迪派韋索磷布韋外,索磷布韋聯合利巴韋林在GT-2、3型12歲以上人群中的應用也得到了批準。

表1. 12歲以上青少年兒童慢性丙型肝炎治療的指南推薦

目前,對於12~17歲的青少年兒童慢性丙型肝炎,各大指南推薦的治療建議如表1,來迪派韋索磷布韋被一致推薦用作GT-1、4、5、6型慢C肝患兒的治療。鑒於在指南更新時,12歲以下人群使用DAA的治療療效和安全性數據尚不充分,對這個人群目前的建議是推遲治療或等待可用於該人群的DAA方案獲批。或許在不久的將來,12歲以下人群也會被納入治療範圍。

義大利佛羅倫薩大學Meyer兒童醫院Giuseppe Indolfixx教授在EASL-WHO聯合研討會上建議,鑒於基於索磷布韋的DAA方案在青少年兒童患者人群中安全、有效,我們的觀念應該轉變,從治療疾病前移到治療感染,建議所有患有慢C肝的青少年兒童考慮治療。當前對於12~17歲的慢性感染HCV的青少年兒童,已經有了安全有效的治療方案,相信隨著證據的積累,基於索磷布韋的DAA方案在12歲以下人群中的應用價值也將得到肯定,對青少年兒童丙型肝炎的治療必將變得更加積極和高效。

參考文獻(可上下滑動查看)

1.EASL. The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176

2.Gower E, Estes C, Blach S, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014; 61: S45–S57.

3.來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧?)說明書

4.Christine Hong Ting Yang, Aparna Goel, Aijaz Ahmed. Clinical utility of ledipasvir/sofosbuvir in the treatment of adolescents and children with hepatitis C. Adole Health Med Ther 2018; 9: 103–110.

5.AASLD, IDSA. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2018. [cited 2018 Aug 13].

6.Indolfi, Giuseppe; Hierro, Loreto; Dezsofi, Antal, et al. Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection in Children A Position Paper by the Hepatology Committee of European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediat Gastroenterol Nutr. 2018; 66(3): 505–515.

7.Balistreri WF, Murray KF, Rosenthal P, et al. The safety and effectiveness of ledipasvir-sofosbuvir in adolescents 12–17 years old with hepatitis C virus genotype 1 infection. Hepatology 2017;66:371–378.

8.Ahmed M, Hanno A, Soraya Hamouda S, et al. Comparison between safety and efficacy of two treatment regimens for pediatric patients with chronic hepatitis C virus: Sofosbuvir/ledipasvir versus sofosbuvir/daclatasvir regimen. EASL2019. THU-113.

9.Murray KF, Balistreri WF, Bansal S, et al. Safety and Efficacy of Ledipasvir-Sofosbuvir With or Without Ribavirin for Chronic Hepatitis C in Children Ages 6-11. Hepatology. 2018; 68(6):2158-2166.

10.Schwarz KB, Rosenthal P, Murray KF, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks Is Safe and Effective in Children 3 to <6 Years Old with Chronic Hepatitis C Virus Infection. AASLD 2018, Oral 184.

11.Begley R, Meng A, Massetto B, et al. Pharmacokinetics of Once Daily Sofosbuvir or Ledipasvir/Sofosbuvir in HCV-Infected Pediatrics Aged 3 to <6 Years Old. AASLD 2018, Poster 99812.WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/

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