妊娠期感染性疾病診治策略

妊娠期合併感染性疾病可危害母兒健康，導致胎兒畸形、流產、早產以及胎兒生長受限的發生，嚴重者可以導致死胎；同時，新生兒感染以及腦癱等併發症也將增加[1-2]。妊娠期常見的感染性疾病病原體包括：病毒［（風疹病毒、單純皰疹病毒、巨細胞病毒（CMV）、微小病毒B19、人類免疫缺陷病毒（HIV）、肝炎病毒等］、細菌（如B族鏈球菌）以及其他病原體如弓形蟲（TOX）、梅毒螺旋體、衣原體等。孕婦妊娠期不同階段、不同病原微生物感染對母體、胎兒、嬰兒的影響存在極大差異。近年來，國內外基於臨床最新研究證據，不斷推出妊娠期感染性疾病篩查、診斷及處理的合理方 案[3-4]。對妊娠期不同類型感染性疾病的診治進行討論，進而提高臨床醫師的認識水準，規範相關疾病的處理，具有重要意義。

包括TOX、風疹病毒、單純皰疹病毒、CMV及其他微生物包括微小病毒B19、HIV、肝炎病毒、梅毒螺旋體等引起的感染。孕婦感染上述病原體後大多無明顯的臨床表現，但對胎兒和新生兒存在不同程度的危害，所以，自20世紀80年代開始，國內外學者開始十分重視圍產期TORCH感染對母兒結局的影響，開展了孕期TORCH感染的篩查，當時主要通過篩查孕婦血清中與上述感染相關的特異性抗體IgM與IgG，來確定孕婦妊娠期有無感染。但孕婦血清學檢查是間接的證據，受實驗室與試劑盒品質影響，存在假陰性或假陽性。即使孕婦TORCH血清學抗體檢查結果是陽性，也不等於胎兒一定存在著感染，更不能確定胎兒是否存在畸形或遠期不良預後。因此，單純根據孕婦血清學IgM與IgG抗體結果來推斷胎兒有無受累並不十分確切。

總之，多年的臨床研究提示，多數育齡女性孕前曾感染過風疹、CMV、微小病毒B19等，孕婦原發性感染少見。所以，許多年前，從成本效益出發，歐美等許多國家孕期已經不再常規進行TORCH的篩查，我國多數醫院也逐漸取消孕期常規TORCH感染的篩查。早在10多年前，國內學者發表文獻，強調需要對圍產期TORCH感染篩查重新評價，文中指出需要正確客觀、全面地向患者解讀TORCH篩查結果，對於孕婦血清學病原微生物IgM抗體陽性者需要進一步取證，如進行超聲、羊水穿刺或臍血穿刺以確定胎兒有無感染以及受累等[5]。美國婦產科醫師協會（ACOG）於2015年6月公布了《妊娠期巨細胞病毒、微小病毒B19、水痘-帶狀皰疹病毒和弓形蟲感染的臨床實踐指南》（151號）[3]，去年底《中華圍產醫學雜誌》也刊登了該指南的解讀[6-7]，目前，儘管妊娠期TORCH感染的早期乾預策略循證醫學級別低，但較以往臨床處置原則越發清晰。

2.1風疹風疹感染是一種呼吸道傳染性疾病，一旦感染了風疹或進行過疫苗注射，將獲得終身性免疫。在20世紀70年代末，美國等許多國家已開始對嬰幼兒、兒童實施風疹疫苗注射，絕大多數育齡女性已經獲得免疫，妊娠期罹患風疹感染者極少。建議：孕前進行風疹IgG抗體檢查陽性者提示機體已經獲得免疫，孕期不會再感染，未獲得免疫者妊娠前進行風疹疫苗注射。另外，妊娠期感染風疹後胎兒被感染致先天性風疹綜合征（CRS）的風險與妊娠期風疹感染孕周密切相關，孕婦在妊娠12周內感染，一半以上胎兒將並發CRS，而孕20周以後感染，CRS極少見。因此，確定妊娠期風疹感染的時間十分重要。

風疹感染的診斷主要依靠流行病學與臨床表現，少數無癥狀者可參考血清風疹特異性抗體IgM。風疹IgM抗體在機體感染風疹病毒後很早出現，僅持續4~6周，隨之風疹IgG抗體陽性。目前建議育齡婦女在婚前及孕前檢測血清風疹IgG抗體，如陰性，注射風疹疫苗，風疹疫苗注射後1個月即可妊娠。基於注射風疹疫苗導致CRS概率極低，故注射風疹疫苗後不足1個月妊娠並非終止妊娠的指征。

2.2CMV新生兒CMV感染在美國是最常見的先天性感染之一，約佔新生兒0.49%~1%。妊娠期孕婦原發性CMV感染後多無癥狀，其胎兒、新生兒感染率高，約為30%~40%。妊娠期複發性CMV感染遠較原發感染多，但其危害小，胎兒、新生兒感染率低，約為0.2%~2%。我國孕婦80%~90%血清中CMV IgG抗體均陽性，提示孕前已經存在CMV的感染。胎兒、新生兒即使感染CMV，多數無臨床表現，僅10%~15%伴有臨床癥狀，伴有長期後遺症機會增加，如小頭畸形、脈絡膜視網膜炎、智障等。CMV母嬰間的傳播途徑主要包括：孕期經胎盤傳播的宮內感染，被稱為先天性CMV感染；陰道分娩時通過生殖道分泌物傳播或者產後經乳汁傳播給新生兒被稱之為圍產期感染。宮內CMV感染導致新生兒出現後遺症的風險最大，而另外兩種方式的新生兒多無癥狀而且也不發生嚴重後遺症。由於妊娠期孕婦原發性CMV感染對胎兒、新生兒影響較大，如何識別孕婦CMV感染為原發或複發、感染時機、胎兒有無感染、畸形和功能損害以及出生後有無後遺症等問題均十分重要，但單純根據孕婦CMV IgM抗體篩查很難解決上述問題。ACOG（2015年）指南中強調，對於孕前CMV感染狀態不明確者，妊娠期CMV原發性感染的診斷依據：（1）初次血清CMV IgG抗體陰性的孕婦，間隔3~4周後重複測定，複查時出現特異性抗體，或者IgG抗體滴度增加4倍。（2）IgG抗體親和力測定：親和力指數＜30%，提示CMV為近2~4個月內的原發性感染。利用IgM抗體陽性伴隨低親和力IgG抗體在診斷原發性CMV感染方面優於單純血清抗體檢測。

孕婦原發性CMV感染，或者胎兒超聲檢查可疑胎兒CMV感染，需要經過產前診斷確診。胎兒CMV感染超聲徵象包括胎兒腹部和肝臟鈣化、肝脾腫大、腸管或腎臟回聲增強、腹水、腦室擴張、顱內鈣化、小頭畸形、胎兒水腫和生長受限等。然而，上述徵象並不具有特異性，也可以發生於其他胎兒異常如胎兒非整倍體異常。因此，這些徵象單一指標出現預測先天性CMV感染的價值較低，如胎兒腸管回聲增強預測CMV感染的準確率只有3%。

胎兒CMV感染的診斷：羊水穿刺進行病毒培養或PCR方法測定病毒DNA。羊水培養檢測CMV感染的敏感度低於羊水PCR方法。妊娠21周前羊水檢測診斷先天性CMV感染的敏感度較低。如果需要明確有無胎兒宮內感染，應在妊娠21周後進行羊水檢測。儘管羊水培養陽性或PCR檢測能夠準確預測先天性CMV感染，但是並不能夠預測胎兒CMV感染的嚴重程度。由於臍帶血檢測CMV感染的敏感度低於羊水檢測，而且經腹臍靜脈血穿刺風險亦較高，不推薦通過檢測胎兒臍血IgM抗體或病毒DNA對於胎兒感染進行診斷。

2.3弓形體病是由貓或貓科動物被感染後傳播給人類的疾病。美國新生兒先天性弓形蟲感染率約為0.1%~0.8%。妊娠早期母體感染後胎兒被感染率雖低，但損害重。弓形蟲感染的孕婦一般無明顯癥狀，只有少數患者在經過了5~18 d的潛伏期後表現為一些非特異性的癥狀。急性感染後，特異性IgM抗體很快出現，並於1個月內達到峰值。感染數周後可在血清中檢測到IgG抗體，同時機體獲得對弓形蟲的免疫力。值得注意的是，高滴度的IgG、IgM抗體可能在血清中持續數年。因此，IgM抗體陽性不一定是近期感染，需依靠病史如養貓、接觸其汙物，或生食肉類等。另外，孕婦感染不能代表胎兒存在感染，故不能依靠孕婦血清學抗體結果來決定是否終止妊娠。

特異性IgG、IgM抗體的檢測主要應用於孕婦可疑弓形蟲感染的初步篩查。如果臨床懷疑急性感染，則應2~3周後重複血清學檢測，以檢測抗體滴度的增加是否符合近期感染。初次和重複的血清學檢測需在同一實驗室進行確證。高親和力的IgG抗體至少在感染3~4個月以後才出現，如果為低親和力IgG抗體，則提示是過去5個月內的初次感染，但是不能單獨使用弓形蟲IgG抗體親和力來確定是否是近期感染，需要結合IgM抗體試驗的結果。

先天性弓形蟲感染的診斷：羊水的弓形蟲DNA的PCR檢測是首選的診斷方法，因為其具有較高的靈敏度和特異度。羊水PCR檢測應在妊娠18周或18周後進行，並且在孕婦疑似感染4周後實施，進而降低妊娠早期羊水檢查的風險和檢測結果的假陰性率。超聲檢查亦可發現嚴重的先天性弓形體病，其徵象包括腦室擴大、顱內鈣化、小頭畸形、腹水、肝脾腫大和胎兒生長受限。

急性弓形蟲感染的孕婦經過治療並不能減少或消除胎兒感染的風險，但可能會降低新生兒先天性疾病的嚴重程度。急性弓形蟲感染的孕婦需應用螺旋黴素以減少宮內傳播。螺旋黴素是大環內酯類抗生素，在胎盤中濃聚但不易穿過胎盤。對於已確診或高度懷疑胎兒感染的孕婦，則需要加用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲醯四氫葉酸，因為該方案較螺旋黴素單用能夠更有效地殺滅胎盤和胎兒體內的弓形蟲，從而減輕受感染胎兒的疾病嚴重程度。研究表明，對胎兒和1歲以內的嬰兒進行治療，對改善臨床癥狀最有效。治療有癥狀的先天性弓形體病的嬰兒應聯用乙胺嘧啶、磺胺嘧啶和甲醯四氫葉酸1年。

總之，不推薦對孕婦進行弓形體病的常規血清學篩查。血清學篩查作為預防先天性弓形蟲感染的一種方法，在弓形蟲感染率高的國家有重要的價值，在法國和澳大利亞需要常規產前篩查弓形蟲。生活在特殊高危環境的孕婦，如貓的主人應該做弓形蟲滴度篩查。

2.4其他近年來我國人群中梅毒感染者逐漸增加，梅毒對孕婦和胎兒危害嚴重。應強調在妊娠早期進行梅毒篩查，對妊娠合併梅毒患者應用合適的青黴素製劑規範治療和隨訪，並避免過度診斷和治療先天梅毒。

我國人群中B肝病毒攜帶者較高，而且會發生母嬰間傳播，孕期應常規進行篩查。由於B肝病毒的母嬰傳播主要發生在圍分娩期，國內外指南均不推薦孕期對B肝表面抗原陽性者孕期採用高效價B肝免疫球蛋白注射以阻斷母嬰間傳播，而是在新生兒分娩後立即給予高效價B肝免疫球蛋白和B肝疫苗等處理。另外，針對病毒高載量的孕婦建議孕晚期採取抗病毒治療，妊娠期侵入性操作有可能增加母嬰間傳播，單純B肝病毒攜帶不是剖宮產指征，新生兒經過主被動免疫可以母乳餵養。

近年來，國內學者也逐漸關注妊娠晚期生殖道B族鏈球菌感染的篩查與處理，今後在開展此項篩查時應該兼顧衛生經濟學的原則，合理選擇臨床最佳處置方案，十分重要[8]。

總之，妊娠期合併不同類型感染，對母兒造成不同程度影響，儘管國內外不斷有研究結果出現，但不難看出相關的臨床處置的循證醫學證據級別不高，在臨床實踐中應不斷提高對其診斷和處理水準，以改善母兒的近遠期預後。

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