從發病機制到困惑和展望，關於AD你想知道哪些？
報導專家｜福建醫科大學附屬協和醫院神經內科 陳曉春教授
整理｜木彥
來源｜醫學界神經病學頻道
阿爾茨海默病（AD），俗稱「老年癡呆症」或「老年性癡呆」，是一種隱匿起病、以認知功能進行性惡化為特徵的神經變性疾病，通常伴有日常生活能力受損和精神行為異常。
2015年，世界阿爾茨海默病報告顯示：
● 2015年新增各類癡呆患者990萬人次，約每3秒新發1例；
● 2015年全世界有4680萬人患有癡呆，這個數字幾乎每20年翻一番；
● AD患者的快速增長，對中國的經濟社會發展，帶來了很嚴峻的公共衛生問題。
在中華醫學會第二十一次全國神經病學學術會議上，來自福建醫科大學附屬協和醫院神經內科的陳曉春教授，對阿爾茨海默病的治療困惑與展望做了細緻的分析，內容非常精彩！
1AD發病機制的主要學說
包括膽鹼能學說、Aβ假說、tau蛋白學說、以及近年來大家比較關注的AD炎症假說。
● 膽鹼能學說：最為經典，也是目前各種治療的基礎，例如：膽鹼脂酶抑製劑、NMDA受體拮抗劑都是針對膽鹼能神經元的AD藥物。
● Aβ假說：是近25年的主流觀點，但是從很多3期臨床試驗來看，針對Aβ靶點開發的藥物，均以失敗告終，因此Aβ是AD的因還是果，仍需進一步驗證。
● tau蛋白學說：近年來受到越來越多的關注，特別是在新葯研發過程中，tau蛋白學說起了非常重要的作用。
● AD炎症假說：新興的理論，前景廣闊，有望對AD的治療帶來重大突破。
● 2018年5月，法國衛生部宣布，鑒於2011年、2016年，兩次對多奈呱齊進行藥效檢測，發現其不僅沒有療效，反而會產生強烈副作用，有較大風險，決定對其停止醫保支付。
● 事實上，13年來沒有一例新葯臨床試驗獲得成功。
● AD治療，目前幾乎「無葯可用」。
AD藥物研發失敗的可能原因：
1、晚髮型AD的確切病因和機理仍不清楚，新葯研發的關鍵作用靶點不明確；
2、臨床前研究使用的疾病模型很有限，沒能充分反映人類疾病客觀狀況；
3、臨床上缺乏非創傷性、有診斷價值的生物學標誌物，影響了AD診斷的準確性；
4、AD的病理生理過程進展緩慢，決定了臨床研究的持續時間需要很長。
3賈建平[1]教授團隊研究指出：● 中國重度AD患者中，多奈呱齊治療24周的有效性優於安慰劑，且安全性和耐受性良好；
● 多奈呱齊可用於治療中國重度AD患者。
DOMINO-AD[2]study結論：● 在中度或重度AD患者中，繼續使用多奈呱齊治療12個月，在臨床上還可有顯著的認知和功能獲益；
● 聯用美金剛比持續單用多奈呱齊治療可能獲益更多。
● 從機制上看，大多數藥物都是疾病病因治療藥物(63%)，部分（23%）是認知改善藥物，少數（12%）是併發症治療葯（改善神經精神癥狀）；
● 免疫治療的重要性越來越受到關注，單克隆抗體藥物在臨床研究中佔有主導地位；
● 60%的藥物都止步於三期臨床，2018年情況比2017年更為嚴重；
● 最近受Aβ靶點治療藥物失敗的影響，很多類似作用機制的藥物，均主動終止了三期試驗。
結論：在所有的癥狀改善葯中，通過拮抗5-HT6受體進一步增強腦中乙醯膽鹼的濃度的藥物，雖然在二期臨床中表現最好，但是三期臨床的數據並不理想。
磷酸二酯酶（PDEs）在神經突觸可塑性和學習記憶中起到重要作用，目前有6種磷酸二酯酶抑製劑進入臨床試驗，其中3個是PDE9抑製劑，2個是PDE4抑製劑，1個是PDE3抑製劑；目前有3個進入一期臨床試驗，3個進入二期臨床試驗，結果都很好。
新的靶點：tau蛋白在新葯當中，除了Aβ之外，Tau蛋白也受到越來越多的重視。
● tau蛋白擁有很多重要、但是機制不明的靶點，為新葯研發留足了想像太空；
● 針對降低tau蛋白聚集的幾個臨床藥物，目前均以失敗告終。
● 近來，7個針對tau蛋白免疫治療的臨床試驗，均在一期和二期中，取得了不錯的初步結果，有望取得突破。但是仍有問題待解決：
1、哪一個磷酸化的位點，才是抗原的重要靶點？
2、針對什麼地方的tau蛋白，是細胞內還是細胞外，可以發揮更好的作用？
3、tau蛋白降低到什麼程度？（tau本身是有生理功能的，並非降的越低越好）
4AD治療展望(1)未來的方向1：TREM2
TREM2基因位於人染色體6p21.1，是一個單次跨膜蛋白，屬於免疫球蛋白超家族的一類，有高度的組織和細胞特異性，在生理狀態下，主要表達與小膠質細胞，對自身免疫過程中的炎症反應具有重要的調節作用。
● 大樣本研究發現，TREM2的R47H和D87N的雜合突變，與AD患病風險顯著相關。部分研究提示R47H突變攜帶者AD發病年齡提前，也有報導提示R47H使 AD患者病程加速進展。
● TREM2能與Aβ體內直接結合；
● TREM2與Aβ結合，一方面介導了Aβ引起的小膠質細胞反應，另一方面，兩者相互作用，增強TREM2與其信號接頭蛋白DAP12的相互作用，並影響下遊信號傳遞。
(2)未來的方向2：ApoE
ApoE是分子量約為34KDa的糖蛋白。ApoE主要在肝臟和腦組織表達，在腦組織中，主要是由星型膠質細胞合成分泌，但在損傷或應激的情況下，神經元也能少量合成。
ApoE主要功能：調節脂質的轉運和太空分布；參與神經元的修復和再生；參與信號轉導過程。
ApoE4等位基因攜帶者，MRI可見腦萎縮，PET-CT可見葡萄糖代謝降低。
(3)未來的方向3：自噬
自噬是一種溶酶體依賴型的降解途徑，主要負責真核細胞內細胞器和長壽命蛋白質的降解。自噬包括分子伴侶介導的自噬、微自噬和巨自噬。
2018年5月，Beth Levine團隊[4]構建了一種突變小鼠，其自噬水準一直保持著高水準。通過改變了小鼠的自噬蛋白Beclin 1基因表達，從而抑製Beclin 1與BCL-2蛋白的結合。
(4)未來的方向4：腦表面淋巴管迴流障礙
淋巴管在大腦「清除垃圾「的過程中，扮演了重要的角色，而淋巴管的功能失常，則會引起一系列衰老相關的大腦疾病。
2018年7月，nature雜誌發表了一篇文章[5]，指出腦膜淋巴管破壞後，小鼠的學習記憶功能將受損，此與Aβ清除障礙相關，使關於腦膜淋巴管迴流障礙的研究，是未來AD治療的一個重要方向。
(5)未來的方向5：組蛋白乙醯化
乙醯化是一種常見的蛋白質翻譯後修飾，一般情況下組蛋白的乙醯化，有利於DNA與組蛋白八聚體的解離和核小體結構鬆弛，激活基因的轉錄。在細胞核中，組蛋白去乙醯化酶1（HDAC1）與組蛋白乙醯化轉移酶，HAT共同調控組蛋白乙醯化的動態平衡，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要作用。
2018年8月，發表在Developmental Cell的文章[6]指出，HDAC1存在於神經元的軸突中，當變性信號被激活時，HDAC1通過軸突將資訊傳導物質傳導到神經元的胞體，引起神經源損害，與AD密切相關。5小結● AD的病因以及發病機制並未完全闡明，且缺乏有效的治療藥物；
● AD治療遭遇很大困惑，經典藥物的療效遭遇質疑；
● AD治療新葯研發頻頻失敗，但有一些新靶點和機制的藥物引起關注；
● 與AD病理生理機制密切相關的因素，均有可能成為AD治療潛在的藥物作用靶點。
參考文獻：
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6. Pathak A, Stanley E, Hickman F, Wallace N, Brewer B, Li D, Gluska S, Perlson E, Fuhrmann S, Akassoglou K, Bronfman F, Casaccia P, Burnette D, Carter B (2018) Retrograde Degenerative Signaling Mediated by the p75 Neurotrophin Receptor Requires p150 Deacetylation by Axonal HDAC1. Dev Cell 46 (3):376-387.e377
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