編者按：2018年11月10日，全球肝病領域最具影響力的年度盛會--美國肝病研究學會（AASLD）年會正在舊金山隆重召開。今天大會進入第二天，會場內外人頭攢動，各大平行會場內可謂好戲連台。在B肝治療方面，小編注意到，大會除了對B肝治療新葯研究的持續關注，另外對於抗HBV治療的遠期療效與安全性也是一大熱點。現摘譯其中具有代表性的幾項研究，以饗讀者。
肝癌風險 | 慢B肝患者NAs治療後的肝癌篩查，很有必要！
歐洲學者最近發現，慢性乙型肝炎（CHB）患者即使經過長達5年的恩替卡韋 （ETV）或替諾福韋酯 （TDF）治療，其HCC發病率雖然有所下降，但仍可能繼續發展，且不容易被發現。因此，研究者基於PAGE-B研究隊列評估了CHB患者接受5年ETV/TDF治療後發生HCC的影響因素。研究納入了1951例CHB伴或不伴有代償性肝硬化的成年白人，1427（73%）人完成>5年的隨訪，5年結束時未出現HCC（年齡：5:57±13歲，男性：70%，基線肝硬化：26%）。平均隨訪時間為接受ETV/TDF治療以來8.1±1.6年（中位數：8.3年）。使用Kaplan-Meier方法分析累積HCC發病率。
研究發現，在隨訪5～13年間，33/1427例（2.3％）患者發生HCC，第6、7、8、10、13年時的累積發病率分別為0.7％、1.8％、2.4％、3.2％和3.8％。在多因素Cox回歸分析中，只有年齡、基線或第5年時肝硬化與5～13年期間發生HCC相關。5年後，HCC僅發生於>50歲的患者（33/992，3.3%），435例≤50歲的患者中未見HCC（P<0.001）。在≤50歲的患者中，62/429 （15%）或8/254 （3%）在基線或第5年時出現肝硬化；在>50歲的患者中，308/963（32%）或70/676（10%）在基線或第5年時出現肝硬化。
658例基線時非肝硬化患者6、8、10年的HCC發病率（0.6%、1.7%、2.0%）低於206例第5年時發生肝硬化逆轉（stiffness <12 kPa）的患者（1.0%、5.1%、8.0%； P=0.001）或66例仍然維持肝硬化的患者（1.5%、7.0%; P=0.005）。HCC發病率在後兩個亞組沒有差異（ P＝0.657）。如果不考慮肝硬化，第5年時HCC發生與年齡和血小板<150×109/L有關。在>50歲的患者中，血小板<150×109/L和≥150×109/L的患者其6、8、10年HCC發生率分別為1.3%、5%、8.9%和0.8%、3.1%、3.8%（ P=0.037）。基於上述結果，研究者認為在ETV/TDF治療5年後，HCC似乎只在50歲以上的患者中發生。第5年時肝硬化的彈性逆向恢復似乎並不降低HCC風險。血小板無法用於判斷5年後是否可以將患者排除在HCC監測之外，因為任何血小板亞組的HCC年度風險率都大於0.2%，這是有具有成本效益的HCC監測的閾值。因此，所有年齡>50歲和少數≤50歲的肝硬化患者應繼續接受HCC監測。
轉換治療 | EASLB肝指南驗證：TDF長期治療的B肝患者轉換治療的相關標準
2017年EASL臨床實踐指南推薦：對於60歲以上、合併有骨病患者或腎病患者的CHB患者，建議用丙酚替諾福韋（TAF）或ETV代替TDF治療。義大利米蘭大學Alessandro Loglio等開展了相關研究，旨在確定目前兩個歐洲中心中接受過TDF治療、需轉換藥物來預防或減少骨和腎臟毒性的CHB患者的比例。
研究連續性納入於2017年12月31日之前接受TDF治療的CHB患者，結果發現，565例入選患者平均年齡62歲（18-91歲），92%為白人，92%為HBeAg陰性，77%為D型，75%為男性，40%為肝硬化患者，33%為動脈高血壓患者，10%為糖尿病，53%以前曾接受LAM或ADV治療。他們接受TDF治療的均值為96個月（3~149），其中33%減少了每日劑量，隨後65%的患者GFR減少，35%的患者出現高磷酸鹽尿。258例未接受NAs治療的受試者開始接受245 mg/day的TDF治療，其中42例患者（16%）在38個月後減少了劑量。在所有入選人群中，21%的患者GFR<60mL/min（77%已減少了TDF劑量），19%有低血清磷酸鹽，6%白蛋白尿增加，6%有中度試紙條蛋白尿。4%的患者Vit D＜15 ng/mL，20%的患者PTH升高，13%患有骨質疏鬆，62%從第49個月（1-221）開始補充維生素D。
應用EASL 2017B肝指南標準，55%例＞60歲，17%例患有骨質疏鬆或接受激素治療，36%例患有腎臟疾病。總體而言，66%至少符合1個標準，8%符合3個標準，12%符合年齡和骨骼標準，10%符合骨骼和腎臟標準。28%既符合年齡標準也符合腎臟標準。
研究得出結論，真實生活環境中，有相當比例的長期接受TDF治療的CHB患者滿足EASL2017B肝指南建議，轉而接受ETV或TAF治療。並且，在這此類患者中，多數由於腎功能的改變而需要減少TDF劑量。
停葯 | HBeAg陰性患者NAs長期治療後停葯，維持應答有限
CHB患者常常需要接受NAs的終身治療。來自加拿大多倫多的研究者開展了一項前瞻性隨機對照試驗，評估了ETV/TDF長期治療後停葯的患者維持應答的比例。該研究納入了多倫多肝病中心接受ETV/TDF治療≥1年並獲得病毒學抑製（定義為：HBeAg陽性患者的HBeAg血清轉化，並且未檢測到HBV DNA≥12個月；HBeAg陰性患者未檢測到HBV DNA≥36個月）的患者。按2:1的比例隨機讓患者停止NA治療或繼續治療72周。對HBV DNA>20,000 IU/mL、HBeAg血清逆轉或HBV DNA>2000且ALT>5×ULN（臨床複發）的患者進行重新治療。隨訪48周時評估兩組的持續應答（HBeAg陰性、HBV DNA＜2000 IU/mL和正常ALT。
結果顯示，在67例登記患者中（60%為男性，97%為亞洲人），45例（67%）患者停止NAs治療，22例（33%）繼續接受NAs治療。隨機化時，NAs治療的平均持續時間為8年，HBsAg水準為3.0log IU/mL。48周時，在11/45（24%）停止治療的患者中和22/22（100%）繼續治療的患者中觀察到持續應答（見下圖）。停止治療組中24/45（53%）的患者繼續維持正常ALT值和HBeAg陰性狀態。14例患者（21%）為ALT＞10× ULN，另外7例（10%）為ALT> 5× ULN。兩例患者出現了HBsAg消失（每組1例）。停止治療組與持續治療組從隨機化到48周期間HBsAg平均下降值為0.1（0.0-0.3）vs 0.0（0.0-0.1）log IU/mL，與停止治療後ALT峰值無關。
在停止治療的患者中，13/45（29%）需要在48周時再次治療（6例有病毒學複發>20,000 IU/mL，7例有臨床複發，其中1例有HBeAg血清逆轉）。再次治療的中位（範圍）時間為12周（10~30）。無患者出現肝失代償或死亡。
基於上述結果，研究者認為，在停止NA治療48周後，僅24%的患者維持應答，而74%的患者出現複發。停葯組HBsAg水準略有下降，與NA持續治療組無明顯差異。這項主要以亞洲人群為研究對象的前瞻性研究結果顯示停止NA治療不會帶來額外益處。第72周的結果將在會議上公布。
預後預測 | 治療中期終點對HBeAg陽性慢性B肝轉歸影響的綜合分析
按照當前國際上的各大B肝指南，ALT、病毒學應答（VR）和HBeAg血清學清除可作為HBeAg陽性CHB患者抗病毒治療期間需要達到的中期終點（intermediate endpoints）。然而，在高效抗病毒藥物時代，這些中期終點對於遠期預後的影響尚未明確。來自韓國蔚山大學醫學院的Young-Suk Lim報導了一項研究，他們納入了2007年至2016年在韓國一家三級轉診醫院2630例HBeAg陽性、接受ETV/TDF初始治療的CHB患者。
患者平均年齡為45.1歲，男性1712例（65.1%）。肝硬化患者有1018例（38.7%）。中位隨訪期為5.1年，2318（88.1%）ALT復常，2341（89.0%）獲得VR，1102（41.9%）獲得HBeAg血清學清除。
分析表明：在1年的界標分析中，ALT正常與HCC降低的風險顯著相關（P<0.001），而VR的實現不是HCC的顯著預測因素。在2年的界標分析中，ALT復常仍然是HCC風險降低的重要因素（P<0.001），而VR和HBeAg血清學清除與HCC風險的降低的相關性無統計學意義（P值分別為0.97和0.13）。
採用時間依賴性Cox模型的多因素分析顯示，治療期間ALT復常與HCC風險降低獨立相關（aHR=0.44，95%CI：0.32-0.60，P<0.001），而HBeAg血清學清除和VR不是預測HCC發生髮展的顯著性因素。在基線因素中，較大的年齡、高ALT水準、低白蛋白和肝硬化是HCC發生髮展的獨立預測因素。
基於上述結果，研究認為在ETV/TDF治療的HBeAg陽性CHB患者的大型隊列中，治療中期的ALT復常是預測HCC發展的唯一獨立替代性指標。
原文鏈接：
1.Prediction and Need for Surveillance of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Development after the First 5 Years of Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients of the PAGE-B Cohort. AASLD 2018 Abstract 0017
2.Validation of the Easl 2017 Clinical Practice Guidelines Criteria for Switching HBV Patients LONG-TERM Treated with Tdf to Etv or Taf. AASLD 2018 Abstract 0269
3.Limited Sustained Response and Lack of HBsAg Decline after Stopping Long-Term Nucleos(t)Ide Analogue Therapy in Hbeag Negative Patients with Chronic Hepatitis B: Results of a Prospective, Randomized, Open-Label Phase IV Trial. AASLD 2018 Abstract 0268
4.Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B. AASLD 2018 Abstract 0267
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