化療增敏！薑黃素提升非小細胞肺癌治療效果

我國是「肺癌第一大國」，肺癌為發病率、死亡率雙雙第一。我國肺癌患者診斷時多為晚期，而肺癌患者5年生存率只有16.1%。肺癌具有起病隱匿、發病兇猛、預後不良等特點。

肺癌類型

肺部最常見的原發性惡性腫瘤屬於上皮癌，可粗分為非小細胞癌（non-small-cell lung carcinoma，簡寫為NSCLC）和小細胞癌（small-cell lung carcinoma，簡寫為SCLC）。其中85%的肺癌類型屬於非小細胞癌，非小細胞癌又大致可以分為三大類：肺腺癌（40%）、鱗狀上皮癌（30%）和大細胞癌（9%）。

此外，肺癌如果根據起源來分，還可分為原發性肺癌（直接由肺部細胞轉為癌細胞）和繼發性肺癌（癌細胞由其他部位轉移而來）。

非小細胞肺癌（NSCLC）治療藥物

我國肺癌患者85%-90%都是非小細胞肺癌（NSCLC）。晚期NSCLC的標準化學療法是鉑類藥物（順鉑或卡鉑）和第二種藥物（培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇或長春瑞濱）的組合，但大多數的晚期NSCLC患者屬於老年和/或體弱人群，在選擇化療方案時需要考慮患者的耐受性，其化療耐葯也一直是預後不良的主要原因。

近年來，雖然分子靶向藥物的出現為NSCLC的治療帶來了希望，如表皮因子受體-酪氨酸激酶抑製劑（以吉非替尼、厄洛替尼為代表）等，但仍存在耐葯現象。而這些化療藥物的毒副作也是導致其臨床受限的原因之一，有的甚是永久性的。儘管肺癌治療取得了相當大的進展，但這些患者的預後仍然很差，5年的總生存率僅為16.1%。

薑黃素增敏非小細胞肺癌化療效果

為了克服化療藥物的這些缺陷，研究人員不斷尋找新的安全有效的抗癌藥物及化療藥物輔助劑。而傳統的天然藥物或中草藥以其低毒性等特點，並結合化學藥物聯合治療腫瘤成為當下的研究趨勢。

薑黃素是被研究的最多的中草藥之一，也是一種天然的酚類抗氧化劑。在高濃度下，薑黃素可以起心臟保護作用，神經保護作用和抗糖尿病作用。已顯示出對抗II型糖尿病，阿爾茨海默病，動脈粥樣硬化和人類免疫缺陷病毒（HIV）複製等疾病的藥理作用。

最近已經廣泛研究了薑黃素的抗癌活性，並且已經看到胃腸道、黑素瘤、生殖泌尿、乳腺癌和肺癌方面的顯著改善。有研究顯示薑黃素可增敏多種化療藥物對各種腫瘤細胞的療效，甚至可逆轉藥物耐藥性，有望成為化療藥物的增敏劑及逆轉劑。近年來，大量國內外研究通過體內外實驗已證實了薑黃素可通過不同的作用機制對非小細胞肺癌的發生發展、轉移等各個途徑均具有抑製作用。

薑黃素與鉑類化合物聯合

鉑類化合物是晚期NSCLC的一線化療藥物（以順鉑、卡鉑為代表），但因其耐藥性使其臨床效果不盡如人意。臨床醫學或者藥物研究者正在積極尋找能夠逆轉順鉑耐葯的藥物。

一些研究通過體內外實驗已經證實，薑黃素與鉑類化合物聯合應用能夠增加NSCLC細胞對化療的敏感性，薑黃素通過靶向細胞肺癌中的癌症細胞來增敏順鉑的化療效果。在未分化的NSCLC細胞系中，薑黃素能夠增加低劑量順鉑的效果，增強順鉑抑製腫瘤侵襲轉移的能力，也能加強順鉑促進CSC亞群的凋亡能力，表明薑黃素可能是抑製腫瘤複發和減少腫瘤轉移的化療輔助劑。

薑黃素與紫杉醇聯合

紫杉醇是微管穩定劑，是一種廣譜抗癌藥物，對卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和頭頸癌等均有抗癌作用。儘管紫杉醇的出現為臨床上各種腫瘤的治療帶來希望，但其耐藥性及毒副作用限制了它的應用。大量國內外研究表明，薑黃素可以增強紫杉醇對多種腫瘤的化療效果，包括乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，同時可減少紫杉醇的毒副作用。臨床實驗證實薑黃素能夠抑製耐紫杉醇肺癌細胞的增殖，說明薑黃素有逆轉肺癌細胞耐葯的潛能。

薑黃素與酪氨酸激酶抑製劑TKIs 聯合

酪氨酸酶抑製劑（TKIs）是針對細胞表皮生長因子受體（EGFR）開發出的靶向抗腫瘤藥物，為晚期NSCLC提供了新的治療手段。TKIs通過作於表皮因子受體（EGFR），抑製下遊與腫瘤生存、發展相關的信號轉導通路，從而達到抑製腫瘤細胞增殖、轉移及促進凋亡的作用。而耐葯是製約TKIs靶向藥物的主要問題。

以易瑞沙（吉非替尼）為代表，一種口服小分子酪氨酸激酶抑製劑。可通過抑製酪酸激酶自身磷酸化阻止腫瘤的存活，特別是對EGFR突變型患者效果更明顯，遺憾的是，儘管其抗癌效果顯著，原發性耐葯及繼發性耐葯仍是不可避免。

TKIs的耐葯與EGFR下遊信號通路轉導子改變密切相關。改善EGFR下遊信號通路傳導的藥物是逆轉 TKI 耐葯的有效策略。在EGFR下遊信號通路中PI3K是通路中的重要的轉導子。

薑黃素聯合吉非替尼使用後，發現PI3K的表達水準明顯下降，而Caspase-3 凋亡蛋白活性顯著提高。薑黃素在4μmol·L-1的無細胞毒劑量下能夠提高吉非替尼的細胞毒作用，薑黃素聯合吉非替尼組細胞存活率比單用吉非替尼組降低13%~22%，這說明薑黃素對具有明顯的逆轉耐葯作用。

薑黃素對吉非替尼耐葯具有逆轉作用，其作用機制是通過下調EGFR下遊信號通路中PI3K的表達水準，從而誘導更多的凋亡蛋白 Caspase-3 而實現的。

這些研究發現提供了一種新的NSCLC治療策略，即薑黃素作為輔助用藥，來增加吉非替尼的化療敏感性，以增加吉非替尼的使用範圍並克服NSCLC患者中吉非替尼的低效率。

薑黃素與其他化療葯聯合

其他研究還發現薑黃素聯合伊立替康、絲裂黴素、吉西他濱等藥物，通過抑轉錄因子NF-kB活化促進細胞凋亡，抑製腫瘤增生、血管新生，調節基因產物增強伊立替康、絲裂黴素、吉西他濱治療非小細胞肺癌的能力，而且二者具有協同疊加作用。

上海交通大學藥學院郭聖榮教授研究團隊將化療藥物如阿黴素負載到聚薑黃素納米粒中製備納米藥物。該納米藥物具有良好的腫瘤靶向性，進入腫瘤細胞後，聚薑黃素在細胞內高谷胱甘肽濃度下響應性降解釋放出薑黃素和阿黴素，最大化實現增敏藥物和化療藥物的協同功效。該研究成果發表在Nature旗下期刊《Scientific Reports》。

大量實驗已經證實了薑黃素與多種NSCLC化療藥物聯合可增強化療效果，甚至可逆轉化療耐葯。此外，薑黃素本身的抗腫瘤作用，低毒性，抗炎等特點，為其成為新型化療輔助劑提供了優勢。因此，薑黃素與化療藥物的聯用有望改善NSCLC的化療現狀，從而提高NSCLC患者的總體生存率和生活品質!