廣泛期小細胞肺癌20年來首獲一線免疫治療方案

前人栽樹，後人乘涼。我國抗腫瘤新葯研發雖然落後於歐美，但對我國癌症患者參加臨床試驗而言，走一條已經驗證過的路終歸是有獲益的。

小細胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC) 起源於肺內神經內分泌細胞前體，是一種侵襲性和複發風險都很高的肺部惡性腫瘤。SCLC通常被認為是一種肺癌，但實際上它也是一種肺來源的神經內分泌瘤（Neuroendocrine Tumors，NET）。

SCLC僅佔肺癌總數的10%~15%，是肺癌中的少數派。與非小細胞肺癌（NSCLC）相比，小細胞肺癌增殖速度更快、發生廣泛轉移更早；再加上小細胞具有一定的神經內分泌功能，SCLC還可引起重症肌無力、頑固性低鈉血症和庫欣綜合征等臨床表現，患者的生存情況和生活質量堪憂。

小細胞肺癌可分為局限期（Limited stage）和廣泛期（Extensive stage）。僅有約5%分期較早的局限期小細胞肺癌患者可以接受手術治療；超過2/3的患者在診斷時已處於廣泛期，只能接受化療和放療。

在過去的30年裡，小細胞肺癌的系統治療幾乎處於停滯狀態，直到近些年來免疫檢查點抑製劑的問世給SCLC患者的困境打開了一絲缺口。

缺口乍現

2018年8月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準納武利尤單抗（Nivolumab/O葯）聯合CTLA-4抗體依匹木單抗（Ipilimumab）用於含鉑化療或其他至少一線治療失敗的廣泛期小細胞肺，成為了SCLC治療近20年最重要的突破。

然而，無論是從藥物可及性還是經濟負擔的方面講，PD-1抗體聯合CTLA-4抗體這種雙免疫的聯合方案對中國的SCLC患者還太遙遠。

走得通的路終歸會越走越寬。

後來居上

2019年3月18日， FDA批準PD-L1抗體Atezolizumab聯合卡鉑和依託泊苷用於廣泛期SCLC患者的一線治療，成為首款獲批SCLC一線治療的免疫藥物。

此項適應症的獲批是基於3期臨床試驗IMpower133。研究納入403例未接受過系統治療的廣泛期SCLC患者按1：1比例隨機接受Atezolizumab聯合卡鉑和依託泊苷或安慰劑聯合卡鉑和依託泊苷治療。

在誘導治療階段，患者接受每周期21天、共4個周期的免疫聯合化療；在維持治療階段，患者接受Atezolizumab或安慰劑維持治療，直至疾病進展或無臨床獲益。

研究結果顯示，Atezolizumab聯合化療的客觀緩解率雖然與單純化療沒有太大差異（60.2% vs 64.4%），但聯合治療方案為患者帶來了更好的生存獲益：

（1）中位無進展生存期（mPFS）延長：5.2個月 vs 4.3 個月

（2）中位總生存期（mOS）延長：12.3個月 vs 10.3個月

（3）1年總生存率（1y-OS）提高：51.7% vs 38.2%

免疫聯合化療與單純化療的總體安全性相當：最常見的1~2級治療相關不良事件如中性粒細胞減少(13.1% vs 10.2%)、貧血(24.7% vs 20.9%)、中性粒細胞計數下降(3.5% vs 6.1%)、血小板減少(6.1% vs 7.1%)和白細胞減少(7.6% vs 5.1%)乃至嚴重不良事件（37% vs 35%）發生率都相差不大。

影響深遠

在過去的3年裡，以PD-1/PD-L1抗體為代表抗腫瘤藥物臨床試驗數量激增。國內除了少部分國產藥物獨立探索適應症的臨床試驗外，多數都是沿用進口PD-1/PD-L1抗體適應症的臨床試驗。

最先上市的兩款國產PD-1抗體——特瑞普利單抗和信迪利單抗就是分別以黑色素瘤和經典型霍奇金淋巴瘤的適應症上市。而這兩個適應症一個是進口PD-1抗體最初申報的適應症，另一個則是已知PD-1抗體有效率最高的適應症。

Atezolizumab聯合化療獲批廣泛期SCLC一線適應症之後，國內SCLC患者需要了解的是：

1，Atezolizumab並未在中國獲批上市，這種免疫聯合化療的治療方法在國內原則上是不能用的。

2，Atezolizumab的IMpower133研究在去年9月公布數據，有意開發SCLC適應症的國產PD-L1抗體會儘快籌備相關臨床試驗佔據先機。同時，臨床試驗的開展能為患者帶來不少免費治療的機會。目前，國內已有PD-L1抗體（SHR-1316）聯合卡鉑和依託泊苷的臨床試驗在開展。

3，SCLC也是一種神經內分泌瘤，PD-1/PD-L1抗體聯合化療是否對其他來源的神經內分泌瘤也起到治療作用或許能在未來幾年內揭曉。如果同樣有效，這種治療方案會很快的推而廣之。

在未來，PD-1/PD-L1抗體的使用會越來越普遍，甚至作為一種基礎用藥與化療、靶向治療（抗血管生成藥物）、放療以及其他免疫治療等多種手段聯合使用，進一步提升療效，延長患者的生存期。但無論新的治療方案多麼有前景，中國患者要使用外國前沿新葯短則1~2年，長則3~5年，很多患者是等不起的。對於那些正在尋求新治療方案的SCLC患者，與其遙望海外進展，不如期待國內同類治療方案的臨床試驗。

參考文獻：

Horn L, Mansfield AS, Szcz?sna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018

FDA Approves Genentech』s Tecentriq in Combination With Chemotherapy for the Initial Treatment of Adults With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer.