深網 | 張文宏看好的單克隆抗體技術，會成為新冠病毒的克星嗎？

作者：張睿 戴月荷 編輯：康曉

出品|深網·騰訊新聞小滿工作室

“單克隆抗體技術在未來可以替代恢復期血漿治療。”近日在騰訊新聞《財約你》的訪談中，張文宏表示。

在此次被用於治療新冠病毒患者之前，血漿治療方法已經有100多年的臨床應用歷史。

1891年聖誕節，德國軍醫埃米爾·阿道夫·馮·貝林成功地用羊的血清治愈了一例住院在柏林醫院內的白喉患兒，這讓歐洲醫學界看到了曙光。在此之前，歐洲每年有近5萬多名兒童死於白喉。

貝林“血清療法”的靈感源於一隻老鼠。在研究中，貝林發現讓牧民和牲畜深受其害的炭疽病從未對老鼠產生影響，因為老鼠血清能摧毀炭疽杆菌。受此啟發，貝林嘗試將白喉杆菌打入小白鼠身體裡。多次實驗後，貝林發現被注入白喉杆菌的小白鼠的血清中產生一種能抵抗白喉的特異性物質，具有中和毒素的作用。

1892年，法蘭克福化學製藥公司找到貝林希望與其合作，並於1894年開始生產和銷售白喉疫苗。因為首創白喉的血清療法，貝林於1901年被授予首屆諾貝爾生理學或醫學獎。

通俗的講，血清療法是將治愈患者的血清注射到對應血型以及相應疾病的患者身上以達到治療的效果。在此後人類與病毒和疫疾抗爭史中，血清療法成為不可或缺的治療方法之一。

2020年2月14日，中國生物武漢新冠肺炎康復者血漿采集和治療項目工作組及武漢血液中心發出《新冠肺炎康復者血漿捐獻倡議書》，懇請新冠肺炎康復者朋友獻出愛心捐獻血漿，力所能及地幫助仍處於危難之中的其他患者。在此前的治療裡，已經有新冠危重患者在接受血漿治療後臨床體征和症狀明顯好轉。

“恢復期的血漿治療就是用新冠病毒病人康復後體內產生的抗體去給其他新冠患者使用，但血漿治療有一個弊端，產量不夠，一個病人至少需要4個治愈者捐獻血漿。” 張文宏認為，現在國際上研究的單克隆抗體技術在未來可以替代恢復期血漿治療。

而據《華盛頓日報》報導，包括諾貝爾生理或醫學獎獲得者邁克爾·羅斯巴什在內的12位科學家曾在提交的“新冠時代的曼哈頓計劃”中指出，要防止新冠肺炎第二波流行，單克隆抗體是最有希望的抗病毒選項。

什麽是單克隆抗體技術？他能成為新冠病毒的克星嗎？單克隆抗體藥物何時能夠面世？這種抗體與疫苗有何不同？

解釋這些之前疑惑我們要先認識人體的免疫系統。

人體防禦

通過長期與細菌和病毒的抗爭，人類通過自身進化構建了免疫系統的三道防線：皮膚和黏膜及其分泌物構成第一道防線；體液中的殺菌物質和吞噬細胞構成第二道防線；由免疫器官（扁桃體、淋巴結、胸腺、骨髓、和脾等）和免疫細胞（淋巴細胞、單核/巨噬細胞、粒細胞、肥大細胞）借助血液循環和淋巴循環構成的第三道防線。

也正是這三道防線幫助人類抵禦了絕大多數的病毒和細菌入侵，免疫系統從嬰兒出生開始也在“記住”這些微生物，在抗擊部分病源過程中人體會產生抗體並終生免疫。疫苗的工作原理則是通過模仿細菌或者病毒侵入身體的過程，從而激活我們的免疫系統，其成分通常是不具感染能力的病毒。

作為人體免疫系統的第一道防線，皮膚雖然能夠抵擋絕大部分病毒的入侵，卻也有致命的弱點，那就是通往外界的開放通道——嘴巴、鼻子和眼睛。我們會觸碰物體，會摸嘴唇，揉眼睛，擦鼻子，借此病毒得以入侵，一旦進來了，就難以驅逐。

這支“外來大軍”，通過噴嚏傳播，被吸入我們體內。病毒的結構比細胞要簡單得多，概括起來便是蛋白質衣殼包裹著遺傳物質，其遺傳物質則有DNA和RNA兩種。

病毒進入細胞需要先和細胞表面的受體結合，而病毒表面的突觸蛋白就像是一串鑰匙，受體蛋白就相當於鎖。

以新冠為例，其病毒通過嵌在病毒脂質包膜上的刺突糖蛋白（S）識別人宿主細胞的受體ACE2，進而打開細胞膜，劫持細胞的生理結構，隨後進行無限自我複製並入侵新細胞。

當然，人體免疫系統並未就此罷工，病毒在入侵人體過程中也會刺激B淋巴細胞分化成效應B淋巴細胞，這種細胞能特異性地分泌針對病毒的抗體，抗體與突觸蛋白結合並阻止其與細胞表面的受體結合，從而阻止進一步感染。

與抗體結合的病毒也會很快被人體吞噬細胞發現、吞噬並消化，最終轉換成人體能夠利用的氨基酸等物質。抗體是消滅病毒最直接有效的手段，無論是人體正常免疫系統還是疫苗研發，亦或是難度更高的基因工程，其最終的解決辦法都要回歸到抗體。

血漿療法的原理亦是如此，新冠病毒康復者血清中含有抗體，它們也可用於新冠患者的治療。如張文宏所說：“血漿治療一個弊端，產量不夠，一個病人至少需要4個治愈者捐獻血漿。”

“單克隆抗體”卻能夠很好地解決這一弊端。

研製“生物導彈”

單克隆抗體，簡單理解便是“用克隆效應B細胞的方式大量製備單一抗體”，整個過程發生在人體之外，需要極其精準的提純技術。單克隆抗體成分單一，就像導彈一樣，可精準擊中入侵人體病毒的某個抗原部位，因此被形容為“生物導彈”。

從1975年鼠源單抗被研發出來至今，單克隆抗體已經發展到了第四代。

B淋巴細胞雖然可以體外利用培養基培養，但卻無法在體外長期複製存活，生產抗體能力十分有限。1975年，分子生物學家G.J.F.克勒和C.米爾斯坦在自然雜交技術的基礎上，創建立雜交瘤技術，他們把可在體外培養和大量增殖的小鼠骨髓癌細胞與經抗原免疫後的純系小鼠B細胞融合，成為雜交細胞系。得益於癌細胞在體外無限增殖的特性，與B淋巴細胞進行融合的雜交瘤細胞也具備了無限增殖的能力，大量製備某單一抗體具備可能性。

隨著科學技術的進步，單克隆抗體的製備及純化過程已經相當成熟，但是人體免疫系統卻可以識別鼠源性單抗，抗體的人源化改造就成了該技術發展難題。

1984 年 Morrison等人成功地構建了第一個人鼠單克隆抗體即嵌合抗體。為了進一步減少鼠源性成分，醫學界開始在人鼠嵌合抗體的基礎上對人鼠嵌合抗體進行改型，人鼠嵌合抗體成為最早出現的人源化抗體。

1986 年，Jones 等人成功構建了第一個改形抗體，將鼠單抗可變區中互補決定區 （CDR ） 序列取代人源抗體相應 CDR 序列， 重組構成既具有鼠源性單抗特異性，又保持人抗體親和力的 CDR 移植抗體，這就成了我們現在常說的人源化抗體。

問題是，無論是人鼠嵌合抗體，還是人源化抗體，只要它們還攜帶的小鼠蛋白，就無法完全避免進入人體後的免疫排斥或超敏風險，唯一的機會就是全人源。

但全人源並不容易，在1975年雜交瘤技術成功之後，就有很多科學家嘗試將人的B細胞與骨髓瘤細胞融合，以生產全人源的單抗藥物，但所有的嘗試都沒有成功，直到1985年George Smith開發出噬菌體展示技術。

1990年，劍橋大學Gregory Winter的團隊利用噬菌體展示技術，成功獲得了正常折疊且功能完整的人源抗體片段，有了這個最重要的部分，只需再通過分子生物學手段把它嫁接到恆定區上，一個完整的全人源抗體就誕生了。

全人源化單抗可以克服人抗鼠抗體反應，避免單抗分子被免疫系統當作異源蛋白而被快速清除，提高單抗分子的生物學活性。

截至目前，單抗藥物已經成為生物醫藥的重要組成部分，全球已近有近百個單抗藥物上市，用於治療腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反應等多種疾病。例如抗埃博拉病毒的抗體藥REGN-EB3就是一種單克隆抗體，可救活94%的患者。

新冠克星？

據醫學預印本網站MedRxiv於3月24日刊登的陳志南院士等人的論文顯示，他們已完成一項人源化抗CD147單克隆抗體（Meplazumab，美普拉珠單抗）治療新冠肺炎的小型臨床試驗(NCT04275245)，顯著改善了新冠肺炎患者的症狀，並將病毒核酸轉陰時間從平均13天縮短到3天。

6月5日，國家食品藥品監督局正式批準中科院微生物研究所抗疫科技突破團隊研製的新冠病毒全人源單克隆抗體的臨床試驗申請。I期臨床試驗將在健康人體內進行安全和劑量測試，這也是全球首個已經完成了非人靈長類動物實驗後，在健康人群中開展的新型肺炎治療性抗體臨床試驗。

中國之外，美國相關研究機構和醫藥企業也在開展單克隆抗體的臨床試驗，甚至將治療新冠肺炎的單抗療法直接推入臨床III期試驗。據生物世界（Bioworld）網站報導，瑞士羅氏集團下屬基因泰克公司於2020年3月16日宣布，將計劃於4月份在全球開展一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期試驗，用白細胞介素6（IL-6）抑製劑即托珠單抗（Tocilizumab）治療重症新冠肺炎患者，將招募330位患者。

“全人源抗體療法也面臨著一系列的挑戰”，武漢大學醫學部病毒所楊佔秋在接受採訪時公開表示。“首先是時間的挑戰。通常而言，一款新藥從研發到上市通常需要3-5年的時間，即使像新冠疫情這樣的在特殊背景下加速研究，至少也需要2年左右。這讓一些抗體藥物的研究遠水解不了近渴。其次，由於新型冠狀病毒是RNA病毒，RNA病毒最大的特點是變異快。而抗體藥物具有明確的針對性，如果抗體藥物針對的病毒靶點發生了突變，就可能面臨失效”。

全球20多種新冠疫苗 已在進行人體試驗

除研發新冠抗體藥物治療新冠外，各國也在緊鑼密鼓研發新冠疫苗以預防新冠。目前，全球共有150多種新冠病毒候選疫苗正處於不同的開發階段，其中20多種已經在進行人體試驗。

7月29日，據北京市發改委主任談緒祥在市十五屆人大常委會第二十三次會議上作《關於北京市2020年國民經濟和社會發展計劃上半年執行情況的報告》上表示，5個新冠疫苗獲批進入臨床研究，其中2個已進入Ⅲ期臨床試驗；4個中和抗體藥物獲批臨床試驗。

而在國外，據CNN報導，俄羅斯可能成為世界上第一個批準新冠病毒疫苗上市的國家。據CNN報導，“俄羅斯多名官員表示，他們正在努力爭取在8月10日或更早的日期批準這種疫苗上市，這種疫苗是由總部設在莫斯科的加馬列亞研究所研製的。假如這種疫苗獲得批準，一線醫護人員將首先獲得它，隨後供公眾使用”。

而美國已經有醫藥公司開始出售正在研製的新冠疫苗。

而據英國《金融時報》報導，美國莫德納公司已經計劃以每兩劑(一個療程)50至60美元(大約350元至420元人民幣)的價格出售正在研製的新冠疫苗。《金融時報》在報導中援引不願具名人士的說法，莫德納公司正與美國等一些高收入國家和地區的政府洽談研發成功後出售疫苗。莫德納公司發言人證實,該公司的確正在與一些政府洽談出售疫苗，但以商業秘密為由拒絕披露定價，一名了解洽談情況的人士說，疫苗最終價格還沒定。

值得一提的是，莫德納公司是美國“曲率極速行動”計劃的企業名單。今年4月，莫德納公司獲得了BARDA（美國政府的生物醫學高級研究和開發管理局）提供的4.83億美元資金。7月，莫德納公司又獲得BARDA追加的4.72億美元資金。“曲率極速行動”計劃的目標是縮短研發新冠疫苗所需的時間，在2021年開始提供數百萬劑安全有效的新冠疫苗。

依據共進化理論，地球生命在初始期（40億年前）便出現分化，朝著兩種截然不同的方向發展。一種變得更複雜，變成細胞，最終進化成我們這樣的有機體。另一種則保持最簡單的構造，例如病毒，利用細胞為自己服務，進行自我複製。

即便在今天，這場病毒對決細胞的戰爭，無時無刻不在人類體內上演，而你我卻不知情。這些無情的微型機器通過殺害細胞而繁殖，在細胞內部也有一整套機制在不斷消滅病毒。這場戰爭可以追溯到四十億年前的戰爭改變了細胞進化的原有路線，也改變了人類的進化歷程，至今仍在進行。

諾貝爾獎得主喬舒亞萊德伯格博士曾說：“最後獲勝的一定是病毒。”

撲滅天花病毒是目前公共衛生領域最大的勝利，世衛組織的天花根除計劃是二十世紀醫學最讓人震驚和感動的故事。以天花來說，人類已經贏了。天花病毒之外，細胞還面臨著諸多病毒周而複始的入侵。

細胞vs病毒，這場已經持續了四十億年的戰爭勢必也將長期演化下去。這場永不停歇的競賽使我們進化，如果沒有和宿敵之間的殊死戰鬥，我們也不會進化成今天的樣子。

而那些殺不死人類的病毒，都將使人類變得更加強大。