王貴強教授：新的HBV標誌物在臨床中的應用

編者按：目前常用的乙型肝炎（B肝）標誌物並不能完全滿足臨床需求。近年來發現一些新型HBV標誌物，他們能否應用於臨床？對此還需做出怎麼樣的努力？最大的障礙是什麼？「第四屆中部肝病與感染國際高峰論壇」召開期間，北京大學第一醫院王貴強教授對此發表題為「新的HBV標誌物在臨床中的應用」的報告，並於會後接受了《國際肝病》記者專訪。

目前臨床常用的HBV標誌物仍存在不足

王貴強教授：目前常用的B肝標誌物主要有HBV DNA、HBsAg和HBeAg等B肝五項，但仍不能完全滿足臨床需求。比如病毒載量水準，它的變化和疾病的臨床轉歸有一定關係，但是並不能用於不同時期肝病的鑒別。雖然在免疫耐受期、免疫清除期和抗-HBe陰性慢B肝等患者中，HBV DNA水準可以反映病毒的複製能力和傳染性的大小，但其對不同期的判別還有一些局限性。

而對於HBsAg來說，現在大家很重視其檢測，包括基線的檢測、預測療效，以及對干擾素治療的應答預測以及臨床治癒等。目前，HBeAg血清轉換是一個非常重要的臨床治療指標，但是仍然有一部分患者持續存在HBeAg。

因此，現有的這些B肝的檢測指標還不足以滿足臨床需求，這也是大家在紛紛開發一些新的指標來進行B肝評估的原因，包括適應證的選擇、治療監測隨訪、療效的預測以及停葯指標等。

三大類新型HBV標誌物有望用於常規臨床實踐

王貴強教授：目前大家比較關注的新指標主要包括抗-HBc定量、HBV RNA和核心相關的抗原。對於這三個指標，目前已有大量的研究數據，包括我們團隊也在抗-HBc定量的價值方面做了大量的工作，取得了很好的結果。

第一，抗-HBc定量

HBcAg是個非常重要的免疫原，它可以啟動強烈的免疫反應，這也是為什麼臨床上將抗-HBc視為HBV感染的一個很重要的標誌，包括既往的感染和現症的感染，抗-HBc都是陽性。近年來，夏寧邵教授團隊開發出了抗-HBc的定量檢測方法，隨後通過臨床實踐證實了這一指標的巨大臨床應用價值。

⑴抗-HBc定量水準與自然史的不同時期有非常密切的關係。例如，在免疫耐受期的水準相對比較低，而在免疫清除期、HBeAg陽性慢B肝時水準就很高，在非活動HBsAg攜帶或者低複製期時水準很低，所以其定量水準與炎症是密切相關的。

從理論上也提示抗-HBc定量水準可能與免疫活化相關，這也是大家感興趣的一個非常重要的點。包括我們自己的研究也發現了這個特點，抗-HBc定量水準可以作為自然史的判別指標之一。

例如，要判別非活動HBsAg攜帶人群，僅僅根據HBV DNA水準＜2000 IU、轉氨酶正常是不夠的，現在有研究者提出加上肝臟彈性檢測才更可能確切地診斷非活動HBsAg攜帶，那如果再加上抗-HBc水準，有可能進一步提高診斷準確率。

⑵在沒有明顯炎症、沒有損傷的人群中抗-HBc水準低，而有炎症有損傷、轉氨酶高的人群中水準高。基於這樣的情況，我們又做了深入的研究，發現抗-HBc定量檢測在轉氨酶正常的人群中有很好的應用價值。這是非常大的一個突破，因為目前我們用轉氨酶反映肝細胞炎症壞死，但是轉氨酶有其局限性，持續小規模或者小範圍的壞死損傷，轉氨酶可能沒有變化。

另有研究發現，通過肝活檢仍然有1/3左右的轉氨酶正常患者的炎症壞死達到了抗病毒的標準，需要進行抗病毒治療。我們利用「十二五」重大專項隊列，得到了與既往研究類似的結果，在193例轉氨酶正常患者中做肝臟穿刺活檢後發現超過1/3（35%～36%）的患者的炎症壞死程度達到了需要治療乾預的程度。同樣也有30%以上患者的纖維化達到了需要乾預治療的程度，這部分患者實際現在是被漏掉的。

我們現在強調對於慢B肝的治療要更積極地放寬適應證，但是我們還沒有很好的依據。而隻通過轉氨酶這個指標漏掉了30%的患者，所以現在非常迫切的需要一些指標來彌補ALT的不足，抗-HBc定量是一個很好的候選指標。現在開展「十三五」重大專項研究，我們繼續擴大樣本量進行深入的研究。如果能證明這一點，則可能會改變我們的適應證和治療策略。

⑶關於抗-HBc定量，最近這些年也有很多的專家，包括我們自己、侯金林教授、夏寧邵教授團隊都做了大量的工作，發現無論是基於核苷（酸）類似物還是干擾素的治療，基線抗-HBc水準越高，治療應答越好。這提示基線抗-HBc水準與基線免疫可能有關係，這方面也值得進行深入的機制研究。

綜合來看，抗-HBc這個指標在自然史的判斷以及治療決策中可能都發揮巨大的作用。現在試劑已經上市了，也希望大家進入深入的研究。

第二，HBV RNA

HBV RNA與HBV DNA有一定的平行關係，可以反映複製的前體和抗原的表達，所以大家開始關注HBV RNA水準的動態變化和治療應答，最近發現HBV RNA可以作為停葯的一個指標。例如，使用核苷（酸）類似物抗病毒治療後，HBV DNA很快下降，但是如果HBV RNA沒有陰轉，患者停葯後的複發率會高，所以HBV DNA下降不足以證明複製能力的抑製。很多專家提出HBV DNA和HBV RNA均檢測不到才可以安全停葯的觀點。

HBV RNA的水準實際與cccDNA的水準也有一定的相關，它也反映了體內的B肝複製的模板cccDNA的耗竭情況。HBV RNA的檢測現在是很熱的一個研究領域，儘管臨床上如何使用還需要深入的研究。

第三，核心相關抗原

核心相關抗原最大的優勢是其與肝內cccDNA有非常好的相關性，這也是大家開始關注的一個非常重要的原因。

①核心相關抗原的檢測可以彌補目前HBV DNA、HBeAg指標的不足。例如，在抗病毒治療HBV DNA陰轉後，沒有其他指標來評估病毒的儲備和cccDNA，就可以應用核心相關抗原反映cccDNA模板的儲存量。

與HBV RNA類似，也可能作為停葯或者說更積極乾預的一個指標。例如，患者通過抗病毒治療，HBV DNA陰轉檢測不到，但是核心相關抗原仍然持續高水準，這提示沒有真正實現抑製病毒複製，沒有真正解決模板的問題，所以還需要更積極的乾預。

②核心相關抗原的檢測在自然史中也有一定的價值。例如免疫耐受期的水準比較高，免疫清除期相對比較低，而非活動HBsAg攜帶，即所謂的免疫控制期水準也相對比較低，所以核心相關抗原可作為自然史判斷的指標之一。

③在治療應答中核心相關抗原下降的幅度和強度，可能對預後和預測療效有很好的價值。在核心相關抗原水準持續高水準的時候，肝癌的發生也是相對高的，所以它可以預測肝癌的發生，尤其是在核苷（酸）類似物治療後HBV DNA檢測不到的人群中，仍然會有一部分患者發生肝癌。我們非常關注核心相關抗原在這一群體中能不能作為一個很好的預測指標，值得深入的研究。

④此外，核心相關抗原與cccDNA、HBV DNA、HBsAg等都有一定的相關性。對於有HBsAg基因整合的人群，HBsAg不能作為很好的指標，就可以通過核心相關抗原的檢測來彌補這個不足。

總之，這些新的B肝指標還需要大量的循證醫學數據來進一步支撐它的臨床應用價值，希望這些新的指標能在自然史的判斷、治療效果的評價，以及治療決策等方面發揮作用。

如何對患者精準分型是目前B肝診治的最大障礙，多中心大樣本的研究是關鍵

王貴強教授：目前B肝藥物的可及性很好，我們強調該治的患者不要漏掉，但是如何把那些該治的患者都找出來，這是目前面臨的最大挑戰。按照目前的診斷標準，免疫耐受期、免疫清除期和低複製的患者這幾個人群中間都有重疊，臨床醫生很難真正把他們鑒別出來，區分哪些患者需要治，哪些患者不需要治，亟需新的指標來彌補這一不足。

前期研究發現在轉氨酶正常的人群中，肝穿發現有1/3左右的患者需要治療，那這些患者怎麼把他找出來？全靠肝穿是不現實的。現在對於纖維化已經有了一些無創的指標，但是炎症指標沒有很好的替代。事實上，我們的臨床需求很大，但是研究還是滯後的，尤其是現在疾病程度的判斷，我們急需一些新的指標和新的理念。

上述抗-HBc定量可以彌補轉氨酶這個指標的不足，HBV RNA可以彌補DNA在抗病毒治療以後的DNA這個指標的不足，核心相關抗原可以彌補cccDNA模板這方面檢測方法的不足。

對於這三個指標，目前大家都在積極探索，為了少走彎路，首先是要結合臨床。目前這幾個指標前期研究的樣本量都有限，需要更大規模的臨床研究來證明它在診斷治療中的價值。想要少走彎路，最好組織全國多中心的研究。因為單中心的樣本量都有限，數據的可信度或者說證據等級都有限，通過多中心大樣本的隊列可以把這個事情搞得更清楚，所以希望可以組織區域性的或者全國的多中心的協作研究，對這幾個指標進行一些深入的工作。

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