屬於未來的第四季——張教授和你一起聚焦美肝會

編者按：臨床證據的好壞黑白如何區分？臨床問題的是非曲折如何判斷？2018年美肝會在第三天給出了答案。前兩季的故事如果還不夠滿足你，這一季的精彩你一定不能錯過，張文巨集教授邀你繼續聚焦2018年美肝會。

2018 AASLD

打造未來

Defining the Tomorrow

文丨張文巨集教授圖丨張文巨集教授

C肝治癒的方案已經找到，B肝臨床治癒的方案正呼嘯而來。病毒性肝炎治癒之後的世界是怎樣的？美國各大藥廠根據當前的疾病譜與不斷增加的脂肪肝疾病負擔，已經先行探索脂肪肝靶向治療藥物，靶向性直接作用藥物的思維將極大挑戰我們對傳統脂肪肝的認識和治療理念。

明天肝病的世界是怎樣的？今天的前沿進展是未來的縮影。本屆美肝會的新葯臨床實驗進展牽動者各路人馬（醫生、患者、科學家、投資商）的心。參會人員爆滿最為引人關注的是B肝未來新葯的臨床試驗數據。新型的DAA藥物與免疫調節藥物有沒有可能如丙型肝炎一樣獲得治癒或者臨床治癒的機會？無論是專家，廠家還是病人對這個結果無疑都是翹首以盼。

法國巴斯德研究所前所長Christian Brochure 教授

參會了解抗B肝新葯研發進展

B肝領域新葯研發比拚

新一代的抗B肝直接作用藥物靶點全在這裡了，少說至少有六大類的藥物研究進入了臨床試驗。此次會議是走的最快的幾類藥物在向外界公布研究的進展。

核心蛋白變構調節劑（CpAM）

具有強大抗病毒作用的新一類直接作用藥物

單葯不成類。核苷類藥物一直是直接作用藥物（Direct Acting Agents, DAA）中的重要藥物，但是在慢B肝治療中很少提到該葯是DAA。隨著新作用機制的直接抗病毒藥物，核心蛋白變構調節劑（CpAM）走向臨床，抗HBV的DAA 越來越多，開始逐漸成為抗HBV治療的一大類藥物。

該類藥物的機制在於阻止病毒核心蛋白的成熟，進而抑製病毒衣殼的形成，病毒從cccDNA 轉錄為前基因組RNA後不能和病毒核心蛋白結合形成完整的病毒顆粒，進而HBV RNA被裂解，不能完成後續的逆轉錄、病毒翻譯等過程。因而核心蛋白不能合成不僅僅影響到病毒的包裝，從功能上也對病毒生活史的多個環節進行了抑製，並最終可能抑製cccDNA 的形成。

隨著抗病毒藥物研發領域激烈競爭的逐步推進，猶如奧林匹克運動會的比賽一樣，抑製病毒衣殼形成的核心蛋白變構調節劑（CpAM）領域的相關研究目前跑到了最前面，競爭也最為激烈。

此次會議有兩項研究完成了 1b 臨床研究。兩項研究分別是香港大學袁孟峰教授和法國著名B肝大咖 Zoulim教授，兩項研究當前階段只是觀察了28天，已經觀察到對HBV DNA的顯著降低，但是後續的HBV RNA和 HBsAg 抑製作用還需要更多的數據來呈現（2期臨床試驗的任務）。

香港大學袁孟峰教授展現衣殼合成抑製劑ABI-H0731四周治療效果

從上圖可以看到，ABI-H0731不同劑量組對HBV DNA的降低可達到2-3個log，對病毒複製的抑製作用非常強大。

法國Zoulim教授展現衣殼合成抑製劑 JNJ-56136379

JNJ-56136379不同劑量組對HBV DNA的降低達到2-3個log，對病毒的抑製作用同樣非常強大。

兩項研究目前均顯示了較好的病毒抑製作用，但是對於表面抗原的抑製作用可能需要更多時間來觀察。下一階段2期臨床試驗的比賽馬上要開始，競爭將趨向白熱化，除了對HBV DNA的降低外，對HBsAg的降低作用，以及能否實現臨床治癒（HBsAg消失）和停葯後維持應答的比例如何將作為判斷當前衣殼抑製劑的主要指標。

新型免疫調節劑

實現免疫控制新路徑？

干擾素在抗病毒領域的作用已經有很長的時間。但是干擾素需要注射給葯、不良反應較多以及應答率相對較低等原因而未能在臨床得以廣泛應用。宿主在天然免疫應答過程中能產生包括干擾素在內的一系列抗病毒免疫應答。如果能在天然免疫的上遊激活特異性的炎症通路，能否獲得新的宿主介導免疫治療（Host Direct Therapy, HDT）呢。科學家是這麼想的，創造了一系列激活天然免疫的藥物，其中Toll樣受體激動劑類別的藥物（TLR-7）和RIG-1 激動劑是在這場競賽中跑到最前面的。

本次大會上香港大學袁孟峰教授報導了新一類的天然免疫激動劑RIG-1激動劑的1b臨床研究。

RIG-1 的雙通道作用：促進自身干擾素的分泌，和HBV RNA結合抑製病毒複製體形成從而抑製病毒逆轉錄複製環節。

RIG-1的雙通道效應

機制再好，關鍵還是看臨床研究，RIG-1的1b臨床研究，顯示出既對HBV DNA的抑製作用（下降1個log，抑製作用弱於衣殼抑製劑），又有清除抗原的免疫應答作用（表面抗原下降1個log左右）。該研究結果超過了前期TLR-7激動劑。

RIG-1對HBV DNA和HBV RNA的影響

RIG-1的作用儘管還不是太強，但是已經顯示出新一代免疫調節劑的功效，這對HDT這一大類藥物的作用是一個重要的信心提振。但是從降病毒作用而言相對較弱，相信今後聯合其他直接抗病毒作用藥物將是其唯一的出路。

RNA干擾製劑與治療性疫苗再戰江湖

自從去年一大類新葯的臨床試驗遭受滑鐵盧後，人們對於RNA干擾和治療性疫苗的臨床作用一直心存疑慮。本次美肝會我們看到的是這場競賽中暫時落敗的兩大類藥物（RNA干擾，治療性疫苗）整裝出發，從動物試驗開始重頭再來。治療策略是通過RNA干擾技術清除病毒抗原，降低抗原血症之後，再應用治療性疫苗重建特異性免疫。動物試驗的結果令人欣喜，不僅僅病毒抗原水準顯著下降，治療性疫苗注射後能夠維持病毒複製不複發。

但是誠如業內專家所言，為什麼研發新葯如此困難，原因是人畢竟不是小鼠。我們等待這兩大類從領跑到掉隊，現在整裝再戰的新葯能夠再進一步的人體臨床研究中獲得更好的結果。

除了以上研究外，還有一些以壁報形式報導的臨床進展，如新型的RNA干擾製劑等，特別是國內牛俊奇團隊也在會議上對最新藥物研究的進展做了報導。

真正的未來是我們的年輕人

在美國舊金山舉行的2018年美國肝病年會，國內一大批年輕學者開始登上國際舞台。尤其值得驕傲的是南方醫科大學南方醫院李詠茵博士榮獲early career investigator awards in basic science。李詠茵博士的主題報告《IL-21 receptor signaling is essential for control of hepatocellar carcinoma growth and immunological memory for tumor challenge》主要研究了IL-21在肝癌發生髮展過程中作用。該研究通過GSE資料庫發現低水準IL-21與肝癌患者低生存率和高複發率有關；然後通過肝癌小鼠模型證明IL-21R信號通路通過增加腫瘤中T細胞、NK細胞和NKT細胞的活性及功能，減低腫瘤內免疫抑製性細胞(MDSCs和調節性T細胞)的聚集，在腫瘤記憶性免疫應答和維持全身免疫系統平衡中發揮關鍵作用，從而抑製肝癌生長這一研究成果提示，IL-21有可能成為優化肝癌免疫治療的新策略。

南方醫科大學南方醫院李詠茵博士獲獎

在此次國際會議上，國內多個團隊的研究成果在大會上得到交流。北大魏來教授團隊的系列丙型肝炎研究，華山醫院張文巨集教授團隊關於HBV RNA在肝細胞內自然史與剪切機制的研究，牛俊奇教授的新葯開發研究等，均顯示了中國作為國際肝病研究的主力軍，藉助國內豐富的臨床資源和優良平台，在肝病的臨床和基礎研究領域取得的成果越來越受到國際學術界的關注和重視，相信不遠的將來中國肝病學者會在國際肝病學術界發出更強的聲音！

今天是美肝會的繽紛落幕日，更多未了內容再明天的最後一季中會得到全面的介紹。