慢加急肝性衰竭主題月評—4月刊： 定義與診斷標準

前言

「ACLF主題月評」是中國慢（加急）性肝衰竭聯盟受《國際肝病》編輯部邀請，製作的ACLF相關學術月評專欄。本專欄每月以ACLF某一特定領域為主題展開，旨在普及ACLF的概念及意義、幫助讀者快速了解有關領域的進展。希望本專欄無論對需要了解相關領域熱點的肝病專家及研究人員，或是需要實用知識、活躍於臨床一線的醫務工作者，均能有所裨益。

本期在簡要回顧20年來慢加急性肝衰竭（ACLF）概念的提出、發展的基礎上，敘述了學界近期在該症的定義與診斷標準方面重要研究成果。同時，在文末羅列了本月（2019.03.21-2019.04.20）PUBMED發布的ACLF相關重要文獻並附簡評。

中國慢（加急）性肝衰竭聯盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大學附屬仁濟醫院消化內科李海教授牽頭，由全國14家三甲醫院感染科/肝病中心共同參與成立的肝病科研合作團隊，致力於探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的發病機制、制定基於高循證等級的HBV高流行區ACLF診斷標準。目前團隊開展了全球已報導入組數最多的ACLF前瞻性多中心隊列研究「CATCH LIFE」（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2個大型隊列（入組2600例的探索隊列與入組1385例的驗證隊列）。

醫學博士，碩士生導師，浙江大學醫學院附屬第一醫院感染科醫師，浙 江省醫學會肝病分會青年委員。長期從事慢加急肝衰竭的臨床及基礎研 究。參與國家科技重大專項課題「重症B肝精準診療的新技術和新方案研 究」，主持國家自然科學基金青年、面上項目各1項，作為主要參與人獲得 浙江省自然科學獎二等獎1項。以第一作者或通訊作者在Journal of Hepatology、Hepatology、Liver International、Journal of Gastroenterology and Hepatology、 Hepatology Research等肝臟病學專業期刊發表相關論文十餘篇。

主題評述

慢加急肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是慢性肝病群體中最常見的危重症疾病形式，是導致慢性肝病患者死亡的主要原因之一。自ACLF概念提出後的二十多年時間裡，共提出了十多種定義和診斷標準。這些定義和診斷標準在加深我們對ACLF這個疾病認識的同時，也帶來一定程度的困惑。本文旨在梳理ACLF定義和診斷標準的歷史和脈絡，總結現狀，並展望未來。

壹

過去

1995年，ACLF 的概念由日本岐阜大學（Gifu University）肝病 專家Hiroo Ohnishi等首先提出；2002年，倫敦大學醫學院附屬醫院（London Medical School and UCL Hospitals）的Rajiv Jalan進一步明確其概念，即在既往代償良好的慢性肝病基礎上因為某些誘因而出現急性肝功能惡化；2006年，中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組制定 的肝衰竭指南第一次提出ACLF的診斷標準；2009年，亞太肝臟學會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL）發布ACLF專家共識；2012年，重症醫學中的器官衰竭概念正式引入ACLF定義；2013年，歐洲肝臟學會慢性肝衰竭工作組（European Association for the Study of the Liver-chronic liver failure Consortium）通過前瞻性、大規模、多中心的臨床研究[EASL- CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis （CANONIC） study]，提出了ACLF的新定義和診斷標準。

貳

現狀

當前ACLF定義和診斷標準的東西方爭鳴導致缺乏全世界統一 的ACLF標準。目前分別在各國家地區主流的有5種標準：中華醫學會（CMA）肝衰竭指南、亞太肝病學會（APASL）共識、中國乙型重型肝炎研究組 [Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B （COSSH）] 標準、歐洲肝病學會慢性肝衰 竭研究協作組（EASL-CLIF）標準及北美終末期肝病研究協作組（NACSELD）標準。這些標準的異同見表1。

表1. ACLF診斷標準的差異

ACLF定義和診斷標準的差異源於學術界對於肝衰竭疾病譜的不同理解。西方肝病學界尤其是美國學術界認為在代償期肝病基礎上發生的肝衰竭即為急性肝衰竭。所謂代償期肝病既包括無肝硬化的慢性肝病（without preexisting cirrhosis），也包括既往未發現的潛在代償期肝硬化（常見於乙型肝炎，Wilson病及自身免疫性肝炎患者）。其歸類的原因可能是認為其本質皆為急性肝損傷打擊，其臨床表現類似，皆以急起的黃疸、凝血功能障礙和肝性腦病為特徵。但實際上正是這樣的歸類方法帶來了急性肝衰竭內部的異質性，所以急性肝衰竭又分為所謂的超急性期（hyperacute）、急性期（acute）和亞急性期（subacute）。顯然，在排除了所謂的急性肝衰竭患者後，EASL-CLIF、NACSELD所定義的ACLF只可能是限定於失代償肝硬化患者。而亞太和國內學界更強調慢性基礎肝病定義的嚴格性，因此急性肝衰竭僅限於無基礎慢性肝病患者，慢性代償性肝病基礎上的肝衰竭歸於ACLF，而認為失代償肝硬化存在不可逆、漸進式的病情進展，並不納入ACLF。

由於失代償肝硬化與代償性肝病疾病惡化的不同原因和表現，導致了對ACLF的本質理解差異。臨床實踐證明代償性肝病的急性惡化絕大部分是由急性肝損傷導致，且基本存在肝臟本身的功能衰竭。部分預後較差的患者在疾病後期可出現肝性腦病、急性腎損傷、循環或呼吸功能衰竭。顯然，在這群ACLF患者的自然史中，肝外器官衰竭後發於肝內器官衰竭，僅需考慮膽紅素或凝血功能等反映肝臟功能衰竭的參數即可早期識別所有高死亡風險患者。

據此，亞太和國內學界強調肝臟衰竭是ACLF不可或缺的診斷核心。而失代償肝硬化患者病情惡化的原因則複雜得多，可以是由肝損傷誘發，也可以由感染、出血等其他肝外因素誘發，導致其臨床表現更為多樣，可表現為不伴有顯著升高黃疸的肝性腦病、肝腎綜合征、循環或呼吸功能衰竭。而這部分有肝外器官功能衰竭而不伴有肝衰竭的患者也有較高的短期死亡率。因此在這個群體中僅用膽紅素、凝血功能不足以早期識別所有高死亡風險患者，必須增加肌酐、循環及呼吸功能參數，構成類似於SOFA的所謂多器官功能衰竭診斷體系。由此邏輯，EASL-CLIF定義認為ACLF區別於失代償肝硬化的主要特點為多器官功能衰竭，而肝衰竭不是必需的。由此可見，以APASL、CMA為代表的東方ACLF診斷標準和以EASL-CLIF、NACSELD為代表的西方ACLF診斷標準二者所定義的是顯著不同的人群。

國家地區間的慢性肝病病因學差異加重了東西方關於ACLF診斷標準的爭論。亞太地區以我國為代表，HBV是慢性肝病的最主要病因，臨床上多見以急性黃疸、凝血功能異常為首發表現起病的既往代償期乙型肝炎患者，過去曾稱之為「慢性重型肝炎」，但也不乏失代償肝硬化患者。歐美國家的慢性肝病以酒精肝、脂肪肝、HCV感染為主，除少數急性重症酒精性肝炎外，以終末期失代償肝硬化為主。西方國家對亞太尤其是中國的ACLF缺乏足夠認識，可能也是導致東西方爭論的重要原因之一。

圖1 肝病連續譜的不同劃分體系

貳

未來

協調東西方差異，制定全世界統一的ACLF標準，對於推進ACLF的臨床、轉化及基礎研究至關重要。近來，世界胃腸組織（World Gastroenterology Organization）提出根據慢性基礎肝病嚴重程度的ACLF分型，浙江大學醫學院附屬第一醫院牽頭聯合國內12家肝病中心提出的[Chinese Group on the Study of Severe Hepatitis B（COSSH）]HBV-ACLF標準，均做了有深遠意義的嘗試。筆者就制定一個公認的ACLF標準提幾點個人拙見：

第一，從科學理論上來說，一個理想的疾病人群應由同一病因、具有類似臨床表現的個體構成。但各種ACLF的定義中公認的僅是慢性肝病、急性加重、高短期死亡率這三點，因此決定了這是一個內部異質性較大的症候群。另外，從臨床實踐的角度上考慮，目前對於具有短期內高死亡風險、快速進展的各種慢性肝病急性加重患者，大多缺乏病因特異性、特效治療措施，而最終的挽救治療均為肝移植，因此從識別需要肝移植的短期內高死亡風險人群的實用角度出發，將其定義為ACLF，獲取世界範圍內的觀念統一，未嘗不是一條可行的思路。同時，在上述框架內，應將ACLF分為存在肝臟衰竭的肝內ACLF （Hepatic ACLF）和無肝臟衰竭的肝外ACLF（Extra-hepatic ACLF），對於理解ACLF的異質性和臨床處理有關鍵意義。人工肝支持、糖皮質激素在前者中有應用價值。

第二，在大部分患者缺乏肝組織活檢的情況下，如何定義非肝硬化的慢性肝病是頗為棘手的問題，而在炎癥狀態下，Fibroscan也有較大偏倚，需要聯合超音波及影像學專家制定慢性肝病的診斷標準，同時在肝移植標本或經頸靜脈肝臟組織活檢標本中進行驗證。

第三，對於一個複雜的群體，通過預設的病死率和多診斷參數體系，基於前瞻性、大樣本、多中心的高質量臨床研究數據，反向推導出ACLF診斷標準，是EASL-CLIF的CANONIC研究值得借鑒之處。但CANONIC研究仍有其不足之處：

①診斷指標要選擇一些臨床常用、方便可及、客觀穩定的指標，以利於不同層次、區域的學術交流及臨床實踐推廣應用。CANONIC研究中評價呼吸、循環的氧合指數、多巴胺使用劑量不是簡潔的參數；

②短期內高病死率是ACLF的特徵，過低的界值否定了ACLF作為一個危重症的內涵並帶來過度治療，過高的病死率界值無法在早期鑒別有進展風險的患者並延誤患者的及時治療，筆者以為應在整體入組研究人群的病死率的基礎上仔細考慮，而CANONIC研究預設的15%的28天死亡率僅借鑒了膿毒血症研究；

③CANONIC預設的診斷指標界值參考ICU的SOFA標準，導致雖然設置15%的28天病死率為界值，但實際診斷的ACLF患者28天病死率超過30%，說明其預設、經驗性的診斷指標界值確定方法存在偏倚，需要基於死亡風險的科學的界值確定方法；

④界定短期內高死亡風險需考量時間點，目前EASL-CLIF定義28天病死率，筆者認為值得商榷，因為研究表明28天后仍有相當部分患者尤其是有既往失代償史的肝硬化患者發生延遲死亡；

⑤EASL-CLIF的具體診斷標準過於複雜，不利於臨床實踐應用。

第四，基於前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究數據的診斷標準具有較高的可靠性，但同時依賴於外部獨立的高質量隊列進行驗證。甚至如為了減少病因特異性的人群偏倚，筆者建議可以考慮全球通力合作，彙集歐洲、美國、亞太的前瞻性隊列數據，以建立全球統一標準。

第五，深入理解ACLF的發病機理，提煉與臨床診斷標準相契合的、與病因無關的、固有的病理生理特徵，對提升ACLF診斷標準的內涵具有重大意義。

總之，筆者以為，一個廣泛公認的標準需要基於廣泛公認的共識（Recognized principle），客觀可信的數據支持（Reliable data），可重複的結果（Repeatable results）以及簡明易解的呈現形式（Readable presentation）的4R原則。「等閑識得東風面，萬紫千紅總是春」，現在是ACLF研究最好的時代（Prime time），百花齊放，百家爭鳴，思想交融，火花碰撞。目前由多家大型教學醫院參與的全國多中心、前瞻性、註冊臨床隊列研究-中國慢加急肝衰竭研究[Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE Study, CATCH-LIFE]已完成初始隊列和驗證隊列的隨訪工作。筆者期待，與COSSH研究一道，CATCH-LIFE研究通過其高質量臨床數據在ACLF的世界舞台上發出強勁的中國之音！

近1月ACLF的研究統計及簡評

2019.3.20-2019.4.20在Pubmed上共新在線發表關於ACLF的綜述+論著10篇，涉及診斷、肝移植、併發症、發病機制、其他治療以及預測預後等各個方向，具體數據見下圖：

Mortality of Acute-on-Chronic Liver Failure Using Two Definitions in Patients with Compensated Cirrhosis.

Hepatology. 2019 Mar 20. doi: 10.1002/hep.30494. （定義與診斷標準）

簡評：此項大規模回顧性研究利用美國退伍軍人資料庫分析了近10年來8萬多代償期肝硬化患者中ACLF的發生率和特徵，發現利用EASL-CLIF標準診斷的ACLF患者是APASL標準的4倍，同時APASL-ACLF患者28天和90天死亡率分別為41.9%和56.1%，略高於EASL-CLIF-ACLF的37.6%和50.4%。

這項研究再次證明APASL標準和EASL-CLIF標準所定義的ACLF是顯著不同的人群，同時反映了：①在美國，代償期肝硬化出現首次失代償事件表現為肝衰竭的很少，表現為肝外器官衰竭的多，這和亞太尤其是中國截然不同；②APASL-ACLF並不比EASL-CLIF-ACLF病情輕，其診斷標準中的腹水要求是顯性腹水，這點開展研究時值得注意。

Sundaram V1, Shah P1, Wong RJ, et al. Patients with acute on chronic liver failure grade three have greater 14-day waitlist mortality than status-1a patients. Hepatology. 2019 Mar 25. doi: 10.1002/hep.30624. （肝移植）

簡評：此研究探討ACLF肝移植的器官分配問題。status-1a是肝移植的最優先順序，包括超急性期的急性肝衰竭、原發性移植物失功等預期存活期小於7天的危急情況，此研究通過美國器官移植資料庫（UNOS）的數據分析發現EASL-CLIF定義的Grade3-ACLF（3個器官衰竭及以上）的14天內死亡率高於status-1a，且風險獨立於用於終末期肝病器官分配的MELD-Na評分。

最近另一項研究發現Grade3-ACLF移植術後的1年存活率仍高達75%，但僅有35%的患者能夠接受移植。這啟示我們至少應該把Grade3-ACLF置於與status-1a同等重要的優先順序，且在等待期間需要充分進行器官支持，以贏得移植機會。另外，MELD-Na評分是否適用於ACLF患者的移植器官分配值得進一步研究。

Praktiknjo M, Clees C, Pigliacelli A, et al. Sarcope年 Is Associated With Development of Acute-on-Chronic Liver Failure in Decompensated Liver Cirrhosis Receiving Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt.Clin Transl Gastroenterol. 2019 Mar 29. doi: 10.14309/ctg.0000000000000025. （發病機制）

簡評：此研究採用CT評估腰大肌的厚度，發現肌肉減少與TIPS治療的失代償肝硬化進展為ACLF密切相關。很多研究提示嚴重的消瘦導致免疫系統受損、器官耐受能力下降，這可能是嚴重消瘦的肝硬化患者易進展為ACLF的原因之一。該研究另外一個發現是消瘦的失代償肝硬化患者的全身炎症評分顯著高於無消瘦患者，這提示消瘦的原因可能與炎症導致的消耗有關。這項研究啟示我們需積極乾預失代償肝硬化患者的營養不良狀態，對於預防ACLF發生可能有一定作用。

Cao Z, Chen L, Li J, et al.Serum keratin-18 fragments as cell death biomarker in association with disease progression and prognosis in HBV-related cirrhosis.J Viral Hepat. 2019 Apr 11. doi: 10.1111/jvh.13100. （預後預測）

簡評：探索新的生物標誌物以提高ACLF的預後預測準確性是持續的研究熱點。角蛋白18（Keratin 18，K18）是構成肝細胞骨架的主要中間絲蛋白之一，肝細胞凋亡時K18被半胱氨酸天冬酶切割成片段（Caspase-cleaved-K18，cK18），而肝細胞壞死時可以釋放完整的K18。

此研究發現ACLF患者血清中K18及cK18均顯著升高，提示ACLF中肝細胞凋亡與壞死共同發生，對ACLF的發病機制有一定啟示作用。同時通過內部初始隊列和外部驗證隊列證實K18及cK18是ACLF較好的生物標誌物，具有一定轉化意義。