重磅：治癒B肝全球戰略共識｜熱點聚焦

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圖 | Pixabay

導讀

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，是與結核病、愛滋病毒和瘧疾同等規模的全球性公共衛生挑戰。國際消除HBV聯盟（ICE-HBV）由各國專家組成，致力於推進治癒慢B肝方法的發現。

在與全球50多名專家以及包括B肝患者在內的主要相關方廣泛磋商後，在「如何實現HBV治癒」方面，達成共識。聯盟認為：研究必須集中於發現乾預策略，用以永久減少有效被感染細胞的數量，或永久抑製這些細胞中的cccDNA，並以此來刺激HBV特異性免疫應答、模擬HBV感染的自發清除。此外，迫切需要建立標準化的HBV試劑資料庫，供全球所有HBV研究人員使用。

近日，The Lancet雜誌發表了一篇名為《A global scientific strategy to cure hepatitis B》（全球治癒B肝的科學戰略）。該戰略由國際消除HBV聯盟（ICE-HBV）提出並推進，與來自五大洲的50多名專家和來自21個國家的HBV研究主要相關方共同探討，為期2年，最終達成共識。戰略的目的是：促進發現一種安全、可負擔、可擴展和有效的慢性乙型肝炎治療方法，並在可預見的未來讓所有人都能獲得！

以下是該戰略的重要內容。

策略一：在不殺死受感染細胞的情況下治癒B肝

距HBsAg的初次發現已過去了50多年。2012年，發現了B肝病毒受體NTCP後，我們「研究B肝病毒體外感染的複製周期」的能力徹底革新，促進了新動物模型（用以研究免疫發病機制）的發現、以及抗病毒療效的臨床評估。

然而，我們對「HBV複製周期和宿主免疫應答」的理解仍存有重要空白，若將這些空白填補，便可進一步增加病毒複製周期中可利用的漏洞，並研發出治療B肝新方案。

01建議優先考慮清除cccDNA或永久沉默cccDNA轉錄的研究

清除cccDNA將是治療慢性HBV感染最直接、最有效的策略。而目前的抗病毒藥物並不能清除cccDNA——不論在患者體內、細胞培養實驗中、還是動物模型中，即使經過長期治療，也是如此。

所以，必須進一步探索cccDNA合成、動態平衡和表達（如HBx）的分子機制。在大部分cccDNA被消除後，可能還需要沉默剩餘cccDNA的轉錄。

必須對HBx、HBc和其他病毒蛋白在控制cccDNA動態平衡中的作用有更深入的了解。HBx蛋白對cccDNA的表達或動態平衡至關重要，因此靶向作用於HBx蛋白，可以實現對cccDNA轉錄的調控。

最近發現HBx通過劫持含有E3泛素連接酶的細胞ddb1，以Smc5/6複合物為靶點進行降解，從而促進cccDNA的轉錄。因此，靶向HBx-DDB1結合相互作用的治療方法也值得研究。

通過RNA干擾可以實現cccDNA的轉錄後調控或HBV DNA的整合表達;目前正在進行這方面的工作，取得了可喜的成果。

HBV基因組的重疊特性表明，RNA干擾應該會阻礙所有HBV轉錄本的表達，最近的研究表明，來自整合病毒DNA的轉錄本的截斷形式也可以作為目標。

此外，迫切需要開發原位、單細胞、單分子、活細胞檢測方法，以使cccDNA的定位和轉運可視化。

02需要新型模型

由於目前所有的實驗模型都有局限性，且HBV與HBV相關病毒之間已出現差異，因此，此前對HBV相關病毒的研究，可能需要使用HBV和人類肝細胞再次進行確認。消除B肝病毒所需的重點研究如下：

發展標準化方法來量化cccDNA，並研究cccDNA動態平衡的機制及其生物合成、動態平衡平衡、結構、轉錄控制和降解的影響因素。

確定HBV感染的機制：研究從病毒進入細胞到cccDNA合成再到穩定的所有步驟。

改進對cccDNA生命周期和病毒-宿主相互作用的研究方法，通過應用最先進的「組學」技術，在全基因組水準上增進對HBV-宿主相互作用的了解，從而揭示消除cccDNA的新作用靶點。

開發並驗證新的血清標誌物（如核心相關抗原[HBcrAgs]、HBV RNA），作為肝內cccDNA活性的可靠生物學標誌物。

開發用以降解HBV cccDNA的方法

開發預防cccDNA和HBV DNA轉錄的方法

策略二：誘導免疫調節，安全清除HBV感染細胞

HBV免疫調節的研究重點如下：

利用現有的免疫乾預手段進行臨床研究。

確定新生兒、兒童、青少年和成人的不同免疫分子，在清除病毒、持續抗病毒和免疫應答中所扮演的角色。

確定T細胞衰竭的機制。

確定B細胞在疾病自然史中的作用，以及如何有效地監測它們，用以研究和臨床試驗。

研究肝臟微環境對適應性細胞的組成和功能的影響，以及識別血液中最能反映肝內免疫應答的生物學標誌物

結論

現在，正是為全球2.57億B肝患者研發出一種安全、可負擔、廣泛可用的慢性B肝治療方法的時候。

為實現B肝病毒治癒——ICE-HBV戰略，需要採取的措施有：

增加政府、私人資助機構以及慈善捐助者對與治療相關研究項目的資助。

專註於發現乾預策略，永久減少有效被感染細胞的數量，或永久抑製這些細胞中的cccDNA，並以此來刺激HBV特異性免疫應答、模擬HBV感染的自發清除。

建立標準化的HBV試劑資料庫，以供全球所有研究人員訪問，並開發出新的HBV感染動物模型。

文獻索引： Peter A Revill, Francis V Chisari, at al. A global scientific strategy to cure hepatitis B [J]. The Lancet. April 10, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30119-0