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預測準了,第十項,腫瘤免疫學

2001年至今,諾貝爾生理學或醫學獎已頒發14次(截至2014年),共有35位科學家分享這一重大榮譽,平均2.5人次/年,基本情況見表1,從中可獲得一些重要資訊和規律。

1.獲獎項目仍以基礎為主,但向臨床傾斜明顯

14次諾貝爾獎共頒發給16個項目(2008年和2011年由兩個項目分享),其12個為基礎研究,延續了二十世紀下半葉頒獎趨勢。獲獎內容涵蓋細胞生物學、分子生物學、生物化學、遺傳學、免疫學、病毒學、神經生物學等多個基礎科學領域,說明基礎研究的突破仍是諾貝爾獎青睞的對象。

相對於1986年到2000年15年間僅兩次頒發給臨床研究(藥物治療和器官移植),這14年臨床研究獲獎項目增加到4項(核磁共振、幽門螺旋桿菌、HPV誘發宮頸癌和體外受精),升高了1倍,凸顯諾貝爾獎逐漸對臨床應用項目的重視。因此在接下來一段時間內,獲獎項目在基礎研究仍是主流基礎上,面向實際應用的項目也會得到更多重視。

2.獲獎具有風向標

其實諾貝爾獎頒發之前都有相應風向標,研究項目和相關研究人員已得到學術界充分認可。諾貝爾風向標獎以美國拉斯克基礎醫學獎(Albert Lasker Award for Basic Medical Research)(簡稱拉斯克獎)和加拿大加德納基金會國際獎(Gairdner Foundation International Award)(簡稱加德納獎)最為著名,此外美國霍維茨獎(Louisa Gross Horwitz Prize)和以色列沃爾夫醫學獎(Wolf Prize in Medicine)等也具有一定參考價值。從表1可以看出16次諾貝爾獎獲獎項目(08和11各算2次),11次已獲得過拉斯克獎(包括4次臨床醫學獎),比例為68.75%;而加德納獎則在16個獎項中佔有14個,比例更是高達87.5%。而另外的霍維茨獎和沃爾夫醫學獎比例分別為18.75%(3/16)和12.5%(2/16),相對降低,關聯性較小,因此只可作為參考。

3.成功預測多項諾貝爾生理學或醫學獎

基於對諾貝爾獎風向標的分析和科研成果重要性的綜合分析,已成功預測多項獲獎成果和獲獎人(表2)。

4.今後幾年諾貝爾生理學或醫學獎預測

結合上述分析及對生命科學發展進展可對諾貝爾獎進行如下預測(表3)。

(1)微小RNA(microRNA,miRNA) 微小RNA是一類約22個核苷酸的非編碼RNA,在調節基因表達方面發揮著關鍵性作用,其異常可導致癌症、代謝性疾病和神經性疾病的發生。1993年,安博斯首次在線蟲中鑒定出微小RNA——lin-7[3],隨後魯弗肯小組闡明了其生物學作用,轉錄後調節[4],從而開拓了一個全新的研究領域。這項研究已獲得上述4項大獎,而且發現至今已經二十餘年,其重要性也逐漸得到科學界認可,將是2015年諾貝爾生理學或醫學獎最大熱門。

(2)核受體(nuclear receptor) 核受體是一類在細胞核發揮作用的轉錄因子,主要介導脂溶性信號分子如性激素、維生素D3等的生理功能。20世紀50年代末,詹森(Elwood Jensen,已去世)首先闡明核受體特徵,80年代,埃文斯和尚邦等先後克隆多個核受體基因,如埃文斯克隆了糖皮質激素受體[5],尚邦克隆雌激素受體[6]等,從而拓展了人們對信號轉導途徑的理解和認識。信號轉導領域已先後授予細胞外信號、細胞膜受體、G-蛋白、第二信使、可逆磷酸化修飾等項目,而核受體可看作這個領域最後一塊拚圖。面前,這項研究也獲得上述所有4項大獎,並且核受體在代謝性疾病、炎症性疾病和腫瘤等發生髮展過程作用得到初步闡明,因此也將是2015年諾貝爾獎最大競爭項目之一。

(3)功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI) fMRI是一項利用MRI結合大腦血流量變化來確定大腦功能的技術,在非介入情況下實現大腦活動皮層精確可靠定位,在神經外科、神經內科、藥理學和精神病學等多個領域得到廣泛應用。上世紀90年代,小川誠二和同事率先完成fMRI應用[7],奠定了該領域的基礎。這項研究偏向於臨床,由於自2010年至今尚未頒發給臨床,因此這也是一個重要機會,儘管小川誠二至今隻獲得過加德納獎,但其臨床應用價值使其更可能得到青睞,最大可能是和其他相關醫學影像技術重大貢獻者分享。

(4)表觀遺傳學(epigenetics) 表觀遺傳學是指在DNA序列不發生改變前提下的遺傳效應,包括DNA甲基化、組蛋白修飾等眾多內容,這是當前生命科學前沿領域之一。塞達和拉辛發現了DNA甲基化修飾現象和意義[8],而埃利斯則與1996年發現組蛋白乙醯化修飾的生物學意義[9],相關研究者也已獲得加德納獎,因此這一領域也具有重大競爭力。

(5)晝夜節律(circadian rhythm) 晝夜節律是指以24小時為周期的規律變化,這種現象由生物鐘驅動。20世紀80年代,霍爾等以果蠅為材料鑒定出生物鐘基因,楊小組首先完成周期基因per克隆[10],而霍爾和羅斯巴什小組同一年也完成了這項成就[11],從而揭開研究晝夜節律變化分子機制的序幕,並進一步確定這種機制也適合與小鼠甚至人等高等哺乳動物。這是一個相對純基礎的研究,在一定程度上更符合諾貝爾獎的頒發主流,也是2015的熱門之一。

以上5項是2015年最有實力的競爭項目,除此之外還有一些也擁有巨大競爭力,但可能需要一定時間考驗,像內質網未摺疊蛋白應答反應、細胞自噬、靶向治療、他汀類藥物研發[12]和免疫抑製分子發現等,研究者也至少獲得拉斯克獎或加德納獎的一種甚至兩種。

除此之外,生命科學部分研究被劃歸化學獎領域(屬於生物化學),因此還有部分項目將是諾貝爾化學獎最強力競爭者。

分子伴侶介導的蛋白摺疊(chaperonin-mediated protein folding)是最大熱門,其源於三個理由,首先研究者已獲得包括拉斯克獎和加德納獎在內的三類大獎;其次生物化學是化學獎頒發最熱門領域,平均2年左右就有1次,因此2012年頒發給G-蛋白偶聯受體,今年頒發給蛋白摺疊可能性最大;最後諾貝爾化學獎最青睞生物化學的方法學(如2001年以來2003年核磁共振和質譜、2008年綠色熒光蛋白和2014年顯微鏡)和晶體結構研究(2006年轉錄、2009年翻譯和2012年受體),只有2004年授予屬於功能研究的泛素化,因此同屬功能研究的分子伴侶介導蛋白摺疊在2015年機會最大。哈特爾和霍維茨先驅性的揭示了這一現象,80年代鑒定了熱激蛋白60(heat shock protein 60, Hsp60)是一種重要的分子伴侶[13],因此他們將是諾貝爾化學獎的熱門候選之一。

此外,2012年才出現的RNA指導的DNA編輯技術(CRISPR-Cas9)儘管還未獲得太多獎項,但該技術在這幾年快速發展也使其成為一個重要競爭對象,當然為了謹慎起見,可能會推遲幾年頒發。卡彭蒂耶和杜德娜的貢獻最為突出,他們首次在體外實現DNA的精確剪切[14],從而開啟了一個研究新領域,因此可望分享這一榮譽。此外光遺傳學等也是諾貝爾獎的選項之一,但由於2014年授予了光學領域,因此亦可能會推遲。

總之,諾貝爾自然科學獎是對做出重大原創工作科學家的獎勵,其地位已得到廣泛認可。其實,諾貝爾獎沒有「黑馬」?許多獲獎成果都是經過多年「驗證」才最終授予,以減免失誤,從這個角度而言,預測並非什麼難事。目前,用引用率來預測僅僅表明這個領域的「熱度」,但更有效預測還是結合「風向標」和研究本身的應用潛力、理論突破的科學意義以及對科學發展和人類進步的推動作用,畢竟諾貝爾獎採取的標準是「同行評議」,而非簡單意義的「數數」(引用率),熱點與獲獎存在較大相關性,但並非直接因素,因為諾貝爾獎更多關注的還是學術因素。但同時也應看到,諾貝爾獎可望不可求,學術貢獻是關鍵因素,但其他非學術因素也不可小視,最終獲獎是天時、地利和人和的一個統一。科學不應過於功利,它的動力應該在於探索大自然的奧秘,而在此過程中滿足研究者自身天然的好奇心和旺盛的求知慾,成果能最終獲獎或產生廣闊應用前景亦僅僅是研究本身副產物。在這個越來越功利化的科研年代,讓科學返璞歸真意義重大,對諾貝爾獎的態度應該是欣賞和尊重,而不是崇拜和模仿,通過諾貝爾獎成果和獲獎者的科普介紹而激發新一代年輕人對科學的熱愛也是科研人員應有的社會責任之一。

本文已發表於《生物學通報》2016年第5期

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