每日最新頭條.有趣資訊

快速掌握富馬酸丙酚替諾福韋的作用特點

播放GIF

編者按2019年1月12日,韋立得?(富馬酸丙酚替諾福韋,TAF)在北京、上海、廣州、成都、武漢、西安等城市,六地聯動共同舉辦韋立得?區域上市會。TAF真正服務我國慢性乙型肝炎(慢B肝)患者的步伐越來越近。本文根據已公布的相關臨床數據總結了TAF的特點,希望能給醫生的臨床工作提供一些便利。

TAF特有的靶向肝臟機制賦予其高效安全的特徵

TAF的體外血漿半衰期達90 min,顯著長於TDF的0.4 min,在血漿中更穩定。TAF能直接靶向遞送至肝臟,使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少,因此腎臟和骨骼毒性下降[1]。1b期研究發現,≤25 mg的TAF能達到與300 mg的TDF相似的病毒抑製,但TFV的暴露減少90%以上[2]。對機制的進一步研究[3]顯示,TAF能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化,使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽(TFV-DP)。在犬體內的葯代動力學研究表明,肝臟能高效攝取TAF,攝取率約65%[4]

TAF的抗病毒療效與TDF相似

TAF的全球III期臨床研究[5]和我國III期研究[6,7]顯示,25 mg的TAF抑製HBV複製的作用與300 mg 富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)相當,二者均具有卓越的抗病毒作用。

全球研究中,治療144周時,TAF組和TDF組的病毒學應答率(HBV DNA<29 IU/mL)在HBeAg陰性人群分別為87%(TAF)和85%(TDF),P=0.71,在HBeAg陽性人群分別為74%(TAF)和71%(TDF),P=0.59,如圖1。

圖1. TAF對比TDF治療慢B肝III期研究144周的病毒學應答

TAF具有更高的生化學應答

TAF與TDF相比,能取得更高的ALT復常率(男性≤35 U/L,女性≤25 U/L),治療為71%(HBeAg陰性)和64%(HBeAg陽性),TDF組為59%(HBeAg陰性)和53%(HBeAg陽性),P值為0.052(HBeAg陰性人群)和0.01(HBeAg陽性人群)。如圖2。

圖2. TAF對比TDF治療慢B肝III期研究144周的生化學應答

最近對ALT復常與肝癌風險的關係得到了很多熱議和關注。例如,AASLD2018上韓國學者報告[8],ALT復常是預測慢B肝肝癌發展的獨立替代性指標。同期來自歐洲的研究提示,慢B肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC獨立相關[9]。我國香港學者的研究表明,慢B肝治療1年時ALT是否恢復正常與HCC獨立相關[10]。而在2018年年底引起熱議的發表於JAMA Oncology的文章中[11],TDF治療後比恩替卡韋能顯著降低更多肝癌風險(推測核苷酸類似物產生的干擾素λ3樣作用可能也是其中一個原因),而分析顯示,TDF治療的ALT復常率更高,並且ALT是影響HCC發生的因素。上述結果的臨床意義值得借鑒和參考,也期待中國大陸的研究數據能夠進一步探索闡明。

TAF治療144周「零」耐葯

TAF全球III期臨床試驗[12]中,治療144周未檢測到與TAF耐葯有關的變異,突變病毒的表型分析中TAF的敏感性未見下降,意味著TAF治療144周保持「零」耐葯。我國慢B肝患者治療96周同樣未發現耐葯。

TAF的腎臟、骨骼安全性顯著優於TDF

TAF對比TDF治療慢B肝的III期臨床試驗48周、96周和144周的結果均一致顯示,TAF治療的腎臟安全性和骨骼代謝的相關參數性均顯著優於TDF。與TDF組相比,TAF治療對腎臟功能的影響顯著更小,eGFRCG的下降更少(圖3),近端小管蛋白尿標誌物的變化更小。

圖3. TAF對比TDF治療慢B肝III期研究144周的eGFR變化

同樣,TAF治療對骨密度的影響也顯著更小,治療3年,TAF組的脊柱和髖關節的BMD變化輕微,而TDF組呈明顯下降(圖4)。

圖4. TAF對比TDF治療慢B肝III期研究144周的骨密度變化

不僅如此,TDF治療的患者換用TAF後,腎臟和骨骼的安全性指標均持續改善,說明原本受到影響的腎臟功能和骨骼代謝均得到恢復。

TAF安全性良好,適用人群更廣

除具有良好的腎臟和骨骼安全性外,TAF治療慢B肝的整體安全性和耐受性好,絕大部分不良事件為輕~中度[13]。因應用TDF時曾有過乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大病例報導[14],TAF上市之初FDA也就這兩種情況在TAF標籤中做出了黑框警告。TAF上市不到半年,2017年4月,美國FDA同意取消了這部分黑框警告的內容[15],目前在中國已經獲批的TAF說明書中,沒有黑框警告。但說明書中也提到,任何患者的臨床或實驗室結果如果提示使用TAF治療過程中,如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性,即便轉氨酶沒有顯著升高),應當暫停TAF治療。此外,TAF用於HBV母嬰阻斷的相關臨床研究正在進行中,目前數據尚不充分(少於300例),但根據說明書中對於生育、生殖的動物研究數據以及TDF的母嬰阻斷數據,TAF說明書中建議如有需要,可以考慮在妊娠期間使用[13]。TAF卓越的安全性還體現在[13]

●無需針對年齡為65歲及以上的患者調整劑量。

●輕、中、重度腎功能不全患者無需調整劑量。

●沒有觀察到TAF治療的患者出現近端腎小管病變或范可尼綜合征。

●無需針對肝功能損害患者調整劑量。

●關於生殖毒性,動物研究未發現TAF存在直接或間接有害影響。

指南推薦

在最新AASLD[1]和EASL慢B肝指南[16]中,TAF作為一線口服抗病毒藥物得到推薦。並且,伴腎功能不全或骨病或存在腎功能不全或骨病風險的患者應考慮使用TAF或ETV,而不是TDF。正在使用TDF治療的患者若有潛在的腎臟損害或骨病或有腎損害或骨病風險,應考慮轉換至ETV或TAF(如果既往有核苷類似物暴露史,應選擇TAF)。

參考文獻

1.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

2.Agarwal K, Fung SK, Nguyen TT, et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2014;62:533-540.

3.Murakami E, Wang T, Park YJ, et al. Implications of Efficient Hepatic Delivery by Tenofovir Alafenamide (GS-7340) for Hepatitis B Virus Therapy. Antimicrob Agents Chemoth. 2015;59(6):3563-3569

4.Babusis D, Phan TK, Lee WA, et al. Mechanism for effective lymphoid cell and tissue loading following oral administration of nucleotide prodrug GS-7340. Mol Pharm 2013. 10:459-466.

5.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.

6.Hou JL, Zhang LL, Duan ZP, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients From China With HBeAg-Positive, Chronic Hepatitis B: Efficacy and Safety Results at Week 48. APASL2018. HBV-C82

7.Ning Q, Duan ZP, Chen Y, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide With Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients From China With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B: Efficacy and Safety Results at Week 48. APASL2018. O-HBV-12.

8.Choi J, Lim YS, Han SB, et al. Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B AASLD 2018, Oral 267.

9.Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.

10.Wong GL, Chan HL, Tse YK, et al. Normal on-treatment ALT during antiviral treatment is associated with a lower risk of hepatic events in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2018 Oct;69(4):793-802.

11.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA ONcology. 2018. Sep 27

12.Chan HL, Marcellin P, Pan CQ, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide Detected through 144 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018. Poster 386.

13.富馬酸丙酚替諾福韋片(韋立得?)產品說明書. 2018年版14.Gilead Sciences. Prescribing information: VIREAD?(tenofovir disoproxil fumarate). https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf?la=en15.Gilead Sciences. Prescribing information: VEMLIDY?(tenofovir alafenamide). <https://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf?la=en>

16.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021


TAG: |
獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團