專家講解：全科醫師如何提高對B肝患者的接診技能

目前B肝（包括B肝病毒攜帶者和慢性乙型肝炎）的診斷與治療日趨規範，但全科醫師與肝病專科醫師存在一定差距，常出現不同解釋，有時使患者產生困惑，現就B肝病毒（HBV）攜帶者與慢性乙型肝炎（CHB）的診斷治療及研究進展介紹如下，針對B肝患者接診時參考。

一、正確面對B肝患者的傳播問題：以下途徑一般不傳播HBV。

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唾液含有病毒,含量與血液HBV水準有密切相關性。唾液由鼻腔或口周接觸不能使猩猩感染,但皮下接種能使動物感染,故接吻一般不會發生HBV傳播,而破損的皮膚或粘膜暴露於傳染性唾液則可能傳播。

尿、淚、乳汁、精液、膽汁、胰液、腦脊液、胸水：這些液體中可能檢出B肝病毒表面抗原（HBsAg）或HBV-DNA，但並沒有證據證明與這些體液接觸會傳播HBV。

糞便：糞便中不能檢測到HBV或HBsAg，可能病毒粒脂質外膜經膽道分泌時被膽汁破壞，或腸道內有某種破壞HBV的物質存在，故不可能徑糞-口傳播。

關於吸血昆蟲傳播：有些學者懷疑HBV可經蚊子或臭蟲等吸血昆蟲傳播，但無確實的流行病學證據。傳染性血液實驗餵養的蚊體中48小時內HBV被消化，短於其吸血間隔期，是非傳播媒體。臭蟲一次吸血後HBV可保留30日，且其糞便含病毒。在非州的調查，認為小兒可經臭蟲吸血或蟲糞汙染抓痕而傳播。

HBV攜帶者幾乎所有體液和分泌物中都曾經分離出HBV，但並不能據此斷定實施傳播，易感者口腔接觸HBsAg陽性唾液、HBsAg陽性母親哺乳沒有證實發生過傳播。

HBV非傳播途徑或媒體：共餐、共用食具、唾液、淚、汗、尿、糞 、咳嗽 、 噴嚏、接吻、哺乳、接觸握手、擁抱。

二、HBV標誌物檢測意義

現已將與HBV標誌物有關的診斷修仃為HBeAg陽性CHB與HBeAg陰性CHB；HBeAg陽性CHB患者HBV複製活躍，HBeAg陰性CHB患者HBV多為低水準複製，但HBeAg陰性CHB患者的肝臟慢性損害程度不一定比HBeAg陽性CHB患者輕，或更易形成肝硬化與肝癌（HCC）。

HBV攜帶者是指ALT≤ULN（≤正常檢測值），分為HBeAg陽性（俗稱「大三陽」）與HBeAg陰性非活動性HBsAg（俗稱「小三陽」）攜帶者。

CHB與HBV攜帶者HBeAg陽性均說明HBV複製活躍，是肝臟損害及形成肝硬化、HCC主要原因，通過檢測血清HBV-DNA判斷傳染性大小，CHB患者不論HBV-DNA高低，抗病毒治療效果如何，均可最大程度地防止肝硬化與HCC發生。另外，母親為HBeAg陽性患者的新生兒接種B肝疫苗有失敗可能，為提高阻斷母嬰垂直傳播成功率，妊娠末期（8個月）可口服抗病毒藥物，降低血清HBV-DNA濃度，可提高接種B肝疫苗的成功率，控制母嬰垂直傳播，對胎兒並不構成影響。

HBeAg陰性多與下列因素有關

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攜帶病毒10～15年以上，即使沒有經過任何治療HBeAg可自行發生血清學轉換，但並非說明預後良好，肝硬化、HCC患者多發生於HBeAg血清學轉換後，部分患者在漫長的HBeAg轉換過程中，對肝臟構成損害，多屬於非溶細胞性免疫損傷，ALT可正常。

HBeAg陽性HBV攜帶者由免疫耐受期進入免疫清除期可促使HBeAg發生血清學轉換，此時因免疫損傷可使ALT升高，肝組織發生急性炎症改變或大量肝細胞壞死。

HBV變異可使HBeAg不能表達，出現HBeAg陰性。HBV變異多發生於抗病毒治療過程，說明產生耐葯，需調整抗病毒藥物。HBV變異也可發生於沒有抗病毒治療的患者，此時血清HBV-DNA載量較沒有變異者明顯升高，提示HBV複製活躍。

HBsAg檢測的意義有很多研究進展，發現血清HBsAg陽性與肝內HBV存在或複製活躍，HBsAg陽性與肝組織內cccDNA（共價閉合環狀DNA）相關，並觀察到HBsAg量的下降與cccDNA下降成正比，HBsAg定量結果是目前做為抗病毒治療依據的重要指標。

歐洲肝病研究學會和中國慢性B肝防治指南將慢性B肝的治療分三個治療終點：其中理想治療終點是指HBsAg轉陰伴或不伴血清學轉換，這意味著HBsAg對指導抗病毒治療有一定意義，其它兩個治療終點一個是滿意治療終點（HBeAg持續血清學轉換）與現實治療終點（血清HBV-DNA〈10～15IU∕ml），目前的狀況是：現實目標不滿意，滿意目標不理想，理想目標難以實現，B肝有易慢性、複雜性、反覆性、免疫參與性、難治性的特點，比起C肝的治療困難更多，但是臨床中也確確實實有一部分B肝病人得到了比較徹底的根治。該指南得到了世界各國的認可，具有一定權威性。肝功能正常HBV與非活動性HBsAg攜帶者肝組織損害並沒有停止；對146例肝功能正常，超聲影像等檢查無異常的HBV與非活動性HBsAg攜帶者行肝穿刺活組織檢查，證實各年齡組均有不同程度損害，並隨年齡增長逐漸加重。

根據上述研究結果即使HBeAg發生血清學轉換後仍有部分患者發生肝硬化或HCC，因此有人提出抗病毒治療依據是HBV-DNA而不是ALT。

三、HBV-DNA檢測意義

HBV-DNA定量檢測是判斷HBV複製是否活躍的指標，但高水準HBV不代表當時肝臟損害嚴重程度，很多研究結果顯示血清HBV-DNA載量高低與肝臟損害並非呈正比，其慢性損害程度可能出現反比。CHB患者及HBV攜帶者不論HBV水準高低均是肝硬化與HCC的危險因素，如血清HBV-DNA由低水準複製到高水準複製多預測近期出現急性免疫損傷或發生重症型肝炎可能，應進行密切觀察或採取相應措施，包括抗病毒治療或調整用藥。目前中華醫學會肝病學分會與感染病學分會聯合制定的CHB防治指南明確了抗病毒 治療適應症；HBeAg陽性CHB患者HBV-DNA 〉10⁵copies∕ml，HBeAg陰性CHB患者HBV-DNA 〉10⁴copies∕ml時抗病毒治療。但臨床發現CHB患者不論HBV-DNA濃度高低，均需給予抗病毒治療，否則對肝組損害的修復帶來難度或不好估計的後果。

四、肝功能檢測

ALT升高代表肝細胞出現急性炎症損害，是炎症活動的主要指標，但急性重症肝炎患者出酶∕膽分離時ALT下降或降至正常檢測值以下，此時說明肝功能衰竭，肝細胞ALT耗盡，預後差，病死亡率高。目前對ALT正常的CHB研究較多，全國有十餘家醫療機構對1000餘例HBV攜帶者進行了肝組織學檢查，發現80%以上HBV攜帶者肝組織有不同程度損害，甚至已肝硬化。有人通過對146例慢性HBV與非活動性HBsAg攜帶者肝組織病理學檢查，發現均有不同程度肝組織結構損害，兩組病人肝組織結構損害無統計學差異，而隨年齡增長肝臟損害逐漸加重，≤30歲時肝臟病理（G代表炎症，S代表纖維化）G2 30.8%，＞40歲時G2 65.2%，說明ALT〈 檢測值的非溶細胞性免疫損害應引起重視。B肝病毒血清標誌物的轉換雖說是主要依據,但何時停葯才能防止病毒與肝功能反彈及肝衰竭、肝硬化或HCC發生，應結合臨床指標才能使更多患者實現上述目標。

因此有人建議：CHB患者達到停葯標準後,具備以下臨床指標之一者應繼續抗病毒治療：

1、達到停葯標準或EASL指南有限療程治療終點後,無其他原因解釋的血清肝酶（ALT、AST、GGT）低水準（〉1×ULN）波動；2、無其他原因解釋的血清膽紅素升高（直接與間接膽紅素均〉檢測值）；3、肝臟超聲波檢查瀰漫性異常回聲；4、肝組織學檢查炎症活動≥G2或cccDNA大於檢測限或HBcAg陽性。(ULN:upper limit of normal value的縮寫，意思是參考值上限)

五、 CHB患者診斷與治療過程中的危險因素

ALT正常不需治療或能否診斷為CHB，對這個問題不能輕易下結論，有的CHB、肝硬化或HCC患者ALT完全可以正常，因此不能輕易判斷為肝功能正常不治療的結論。臨床醫師要根據有無肝硬化與HCC家族史、年齡、GGT、AST及膽紅素是否〉檢測值、超聲波檢查等做出相應判斷，必要時肝穿刺活組織檢查，最後做出診斷。現有臨床研究發現，GGT、AST對診斷CHB更具有臨床意義。現國外有臨床觀察，ALT正常值男性為30u∕L，女性為19u∕L，這一檢測標準是否適合中國國情需有待論證。但有研究發現ALT〈 0.5ULN與0.5～1ULN的患者相比，發生肝臟併發症的危險性明顯增加，部分患者肝組織學有中度炎症、肝纖維化與肝硬化。

抗病毒（拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋等）治療過程中，囑患者切禁自行停葯。根據CHB防治指南要求，HBeAg陽性CHB患者HBeAg血清學轉換後6～12個月；HBeAg陰性CHB患者HBV-DNA〈 檢測值後最少治療1年以上可停葯觀察。否則停葯後病毒多在3個月內反彈，6個月內肝臟生化指標反彈或引發肝功能衰竭。

CHB患者切禁單純使用保肝、降酶藥物，因為保肝、降酶治療只是抑製了ALT活性，使ALT不能檢測出，此時ALT正常不能說明肝細胞損害停止，不能判斷為病情好轉而忽視抗病毒治療，此時停葯ALT即刻反彈。為客觀判斷病情，CHB患者最好不用或不能單獨使用降酶藥物。

正確理解CHB患者治療目的，在臨床工作中有患者問CHB是否能治癒問題。CHB患者還沒有治癒標準，但絕不能因不能治癒而放棄治療，應向患者解釋清楚，治療目的是逆轉肝臟損害，防止肝硬化與HCC發生。

甲胎蛋白（AFP）定量檢測在B肝病毒攜帶者與CHB患者中均有重要意義，CHB及B肝病毒攜帶者除定期複查B肝病毒標誌物、HBV-DNA定量、肝功能及超聲檢查外，還應同時檢測AFP。 因HCC發病年齡有年輕化趨勢，而AFP仍是原發性HCC最敏感指標之一，HCC的早期診斷陽性率較超聲等影像高，因此要向B肝患者解釋清楚檢測AFP的意義與必要性。除此以外AFP檢測還可判斷HCC患者介入、手術治療效果，術後是否複發或肝內轉移，均可根據AFP高低做出判斷。AFP升高的CHB或B肝肝硬化患者，超聲等影像學檢查未發現肝內佔位病變時，如沒有發生癌變經抗病毒或調整抗病毒治療後AFP可逐漸下降，如仍上升，即使超聲等影響學檢查未發現佔位改變仍高度懷疑HCC可能，在臨床工作中切忌盲目判斷為假陽性。

六、CHB患者治療問題

核苷（酸）類似物和干擾素抗病毒為首選，但應根據HBV標誌物、HBV-DNA及肝功能檢測結果或病情輕重合理使用，如HBeAg陽性，HBV-DNA高水準複製，肝功能明顯異常，可選用抗病毒作用快的替諾福韋、恩替卡韋，HBeAg陰性或陽性、HBV-DNA〈 10⁵ copies∕ml，肝功能輕度異常，還可採用干擾素治療的問題和適應症等。中藥抗肝纖維化具有獨特優勢，可以辨證論治應用，配合抗病毒，形成「雙抗」，達到更好的療效。目前CHB患者能達到保護肝臟，防止肝硬化與HCC發生的治療方法主要是抗病毒、抗肝纖維化，並降酶、退黃治療，在臨床工作中可選擇應用。