拿下2000億肝癌篩查市場，AI和NGS「等風來」

主要觀點：

1、肝癌早診市場空間高達2000億人民幣；

2、血液學檢測和影像學檢測等肝癌篩查手段已經普及，但是我國肝癌患者被發現的時候大多還是中晚期；

3、AI+CT應用於肝癌的早期篩查可以提高基層的肝癌篩查的能力；

4、結合醫生工作流的AI產品具備落地的可能性；

5、NGS檢測為肝癌篩查開闢新的方向。

中國的肝癌死亡率居腫瘤死亡率第二位。2019年1月最新一期全國癌症統計數據顯示，惡性腫瘤死亡佔居民全部死因的23.91%。2018年全球每年新發肝癌人數為841080人，55%的新發病例在中國，其中只有10%的患者能活過5年。

但若在早期發現進行手術治療，肝癌5年生存率高達80%-90%。早發現早治療已經成為患者和醫生的共同訴求。

關於肝癌市場規模，2018年4月，西南證券給出了數據，全球有超過4億慢性B肝和C肝感染者，每年約140萬人死於肝炎病毒感染，肝癌死亡病例中有80%由B肝和C肝感染背景。

與無感染肝炎病毒的人群相比，感染B肝、C肝的患者更容易發生肝硬化，肝硬化患者發生肝癌的風險很大，年肝癌發生率高達4-6%。我國有接近1000萬肝硬化患者，屬於肝癌高危人群，按照每人1個季度檢測1次，每次檢測費用5000元測算，肝癌早診市場空間就高達2000億。

肝癌的診斷手段並不缺乏，血液學檢測和影像學檢測已經在基層和體檢機構普及，那麼為什麼肝癌的篩查手段已經在基層大量普及，但是患者被發現的時候大部分還是處於中晚期？現有的篩查手段有哪些問題，AI和NGS技術如何幫助企業角逐千億級肝癌篩查市場，動脈網試著尋找答案。

血液學檢測和影像學檢測還不夠完美

孟超肝膽醫院東南肝膽健康大數據研究所常務副所長郭鵬飛告訴動脈網，目前肝癌篩查方式分為兩大類，一種是血液學檢查、另一種是影像檢查。

血液學篩查主要是指甲胎蛋白（AFP）的檢測，甲胎蛋白是以試劑為載體的篩查手段，甲胎蛋白雖然操作方便，但是國內外研究均證明現有肝癌血清學診斷標誌物甲胎蛋白，在極早期肝癌患者診斷和預警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，鑒別率只有60%左右。

為了提高篩查的準確率，現在臨床根據需求會進行多個血液學指標的檢測，通常包括甲胎蛋白、異常凝血原、甲胎蛋白抑製體。三個指標同時檢測可以將肝癌的早期篩查識別率提高到90%左右。

結合臨床醫生的工作流，超音波也是肝癌的常用篩查手段，常用的影像檢查手段還包含有CT、核磁共振（MR）等。

郭鵬飛表示，民眾在做體檢或者定向肝癌篩查的時候，第一步會先做甲胎蛋白聯合超音波檢測，甲胎蛋白和異常凝血原、甲胎蛋白抑製體結合一起做檢查的方法並沒有普及。

第一步如果發現檢查者有異常佔位，就會使用超聲造影、增強CT或者MR做進一步的確認。普美顯MR肝膽特異期甚至可以發現1厘米以下的肝癌，但是檢查費用較高，一般是1200元左右。

最近幾年，利用基因測序、高通量測序、分子造影等手段來進行肝癌篩查的研究工作逐步開展，但是還沒有在臨床形成大規模的應用。

肝癌患者被發現時大部分處於中晚期，問題出在哪裡？

既然肝癌的篩查手段已經普及，那麼為什麼肝癌患者被發現的時候大部分還是處於中晚期。對此郭鵬飛表示，篩查效果的好壞主要取決於二個因素：

第一，是肝炎患者定期檢查的意識和對肝癌的認識比較薄弱。這兩個因素導致肝癌確診流程的反應周期過長。篩查者在基層查出異常以後，需要去三甲醫院確診，但是篩查者對肝癌的重視程度不足，沒有及時進一步確診錯過最佳時間。

肝臟的供血比較豐富，代謝活躍，因此肝臟的腫瘤生長速度較快，一般半年的時間就可以從早期變為晚期。

另外，國家還沒有完善的醫療資訊信息系統。篩查者查出異常之後，很多人並不知道下一步該去哪一家醫院作進一步的診治，不知道哪一家的醫院的肝臟科是靠譜的，國家還沒有這類信息的提示系統。

患者掌握醫療信息不足會進一步拖延肝癌的確診，導致被確診的時候多為中晚期。

郭鵬飛表示，患者出現疑似病灶的情況，如果快速找到高水準的肝臟病專科醫院是可以快速確診治療的。曾經有一位患者在孟超肝膽醫院利用5天的時間就完成了確診和手術的流程。

但是現實中很多患者從發現疑似病灶到確診一般會用到2-3個月的時間，這就會錯過最佳治療期。所以如何讓疑似患者快速進入到三甲醫院進行就診是非常重要的。

第二，基層醫生和初診醫生的經驗能力問題。在篩查工作中，主要關注兩個指標：假陽性率（指檢查出為肝癌，實際並不是，數值越低越好）和漏診率（指檢查為非肝癌，實際上是，數值越低越好）。

假陽性率高會增加後續醫生的工作量，而漏診現象則會導致患者失去就診時間，並導致醫療糾紛，所以漏診對於醫生來說是一件大事，不希望在工作中出現。

但在實際的臨床工作中，漏診往往無法避免。

上文提到肝癌的第一道篩查手段是甲胎蛋白檢測和超音波檢查。由於超音波檢查發現小肝癌的能力更多的依賴檢查者豐富的經驗、先進的超聲設備。

基層很多醫生識別超聲影像的能力確實不足，而且肝臟器官較大，容易遺漏檢查，還有肝硬化結節、肝良性結節等病變的干擾，這些原因導致超音波漏診、誤診情況一直存在。

AI+CT結合研發的輔助診斷系統，可幫助基層醫生

民眾肝癌篩查意識和知識不足，需要長時間培養，無法短時間解決。但是隨著AI與醫療結合的深入，利用AI輔助診斷技術提高基層醫生能力是可以實現的。

CT作為肝癌的診斷手段之一，雖然沒有超音波在基層篩查應用的那麼廣泛，但是患者進入三甲醫院進行確診的時候，醫生往往會建議患者先做CT檢查。2017年發布的臨床指南中也明確表示了醫生可以使用CT影像或者普美顯進行肝癌的確診。

另外，任何一個疾病的診斷和治療都是一個完整的工作流。比如肝癌的篩查診斷包含了影像、血液檢測等，每一步都不可缺少。利用AI這樣的先進技術去改善工作流中某一步的具體工作都是非常有意義的。

2019數字中國創新大賽總決賽大數據方向的賽題就是《大數據醫療—肝癌影像AI診斷》。

由福州大學、零氪科技、福州宜星大數據聯合組隊的福大-零氪科技隊利用CT和AI的結合研發的《肝膽臟器病灶識別》，從1300多隻隊伍中脫穎而出，獲得了冠軍和最具商業潛力獎。

團隊開發的可實際落地醫院的肝癌輔助診斷系統包括肝臟輪廓分割、病灶檢出勾勒輪廓、病灶數量信息統計、患者維度良惡性判斷、多期影像對比閱片、結構化診斷報告等功能。

這些功能對基層醫療機構開展肝癌的早篩早診，輔助提高臨床或影像科醫生診斷效率與能力，幫助患者減少造影劑使用和增強CT拍攝期數等方面，具有現實應用價值。

零氪科技聯合創始人兼CTO羅立剛告訴動脈網，將AI技術應用到肝癌的輔助診斷系統，對於零氪科技來說是水到渠成的事情。零氪科技的肺癌輔助診斷系統已經在幾個大醫院上線，每日累計輔助醫生診斷1000例病人以上，累積服務60萬名腫瘤患者。

肺癌產品完善以後，零氪自然就瞄準了肝癌這個第二大癌種。零氪科技能夠順利研發這套肝癌輔助診斷系統，一方面得益於零氪科技AI的技術積累，另一方面主要得益於零氪科技在處理幾十萬份肝癌數據過程中，加深了對臨床肝癌診療流程的理解，並積累了臨床專家資源。

正是由於充分了解肝癌的診療流程，以及眾多肝癌專家的幫助與支持，才能使這套肝癌輔助診斷系統貼近臨床醫生的工作流程，具備足夠的功能模塊。

羅立剛也表示，目前這套肝癌輔助診斷系統也只是在大賽中得到驗證，要想實現在真實臨床中的應用，還需要和臨床做更多的打磨，做更多的完善，零氪科技已經在做相關的準備。

保證AI輔助系統可在真實臨床世界中落地性

目前，一些AI公司的系統在大賽或者部分合作醫院表現很好，但是大規模拓展的時候，並沒有被醫院使用，沒有實際運行。

羅立剛表示，這主要是因為系統在既定的訓練數據中會出現過擬合的現象，即在一些場景中表現很好，但是在更為複雜的臨床環境中，往往不能滿足臨床需求，只能被擱置。

零氪科技並沒有追求落地醫院數量的多少，而是要求自己合作的每一家醫院都會實實在在的應用自己的產品。為此，零氪科技每落地一家醫院都會與其磨合1-2個月時間，經過校正，達到預期後，再真正面向臨床醫生使用，保證系統可以幫助到醫生，確保系統的正常運行。

關於AI輔助診斷系統在真實臨床世界落地困難的問題，郭鵬飛也表達了自己的觀點，現在的醫療人工智慧產品存在一個很大的問題就是過度重視演算法，而忽視醫生的工作流，而實際上只有結合醫生工作流研發出來的產品才能為醫生服務，醫院才願意付費。

如果研發團隊不了解醫生的工作流，只是掌握了AI演算法，並獲取了一定數量的模擬真實世界的影像數據，經過訓練後就希望應用到臨床，這是遠遠不夠的。

之所以這樣說，一方面是因為用於訓練的數據量不夠。郭鵬飛表示，AI在安防和交通領域應用得非常廣泛和成熟，是因為這兩個領域的數據量是數以億計的，而醫學影像的數據量要小很多。

比如此次大賽，組委會為賽事準備了一萬多張CT圖片，每個患者的CT圖像有200-300張，所以這一萬多張CT只是由應數百位患者的CT圖像組成。這個數據大致相當於一家高水準三甲醫院一年的問診量。

另一方面，是因為這樣的系統是不可解釋的。利用現在人工智慧演算法學習出來的系統，中間經過了各種計算，所以很難解釋系統標識出來的特徵是否有意義。而這些標識出來的特徵無法解釋，沒有依據，所以醫生也無法在自己的報告中使用，反而增加了醫生的工作量去審核這些特徵。

成熟的AI產品應結合醫生工作流進行研發

那麼AI產品如何結合醫生的工作流來進行研發，郭鵬飛給出了自己的建議。

研發團隊可以結合國際或者國內權威的肝癌診療規範或者指南，診療指南中會定義肝癌的主要特徵和次要特徵，根據患者肝癌CT圖像中包含的特徵數量將其分類或者分等級，不同的等級給出不同的診斷結果。在這個過程中讓AI輔助診斷系統掌握這些主要特徵和次要特徵。

如果AI輔助診斷系統掌握了普通醫生就能夠識別的特徵，那麼它就達到了普通醫生的水準，如果AI輔助診斷系統掌握了專家能夠識別的特徵，甚至比專家識別的還要多，那麼它就達到了專家的水準。

最終，由能夠識別不同特徵的模型組成的AI輔助診斷系統，就像一個又一個的篩子，一道一道地將這些特徵都識別出來。

在人工智慧演算法模型中，只是特徵識別學習需要的數據量要少很多，標識出來的特徵也是可解釋的，醫生有這樣的系統輔助就類似於身邊有一個專家在指導。如果系統在操作上還遵從醫生的工作習慣，那麼醫生是樂於使用。

只是這種研發方式需要更多的時間來打磨，也需要很多專家醫生的參與尋找各種診療指南、區分病情。

郭鵬飛強調，單純的某一種設備的篩查是很難給出準確的判斷，將AI產品嵌入信息化系統中，參與醫生現有的工作流程，將血液檢測和影像檢測結合起來才可以做出更準確的判斷。這樣也就可以幫助基礎醫生做出準確的判斷。

據動脈網了解，除了CT可以與AI結合應用於肝癌診斷，超聲和AI結合也可應用於肝癌診斷，目前德尚韻興正在從事相關研究。

NGS檢測為肝癌篩查開闢新的方向

上文提到，肝癌目前的兩種篩查方式都存在自己的缺陷。

腫瘤在最早期時候，絕大部分影像學比如CT、超聲、PET-CT、核磁共振成像等均無法發現，因為影像方法只能發現直徑1-50px以上的腫塊。

此外，國內外研究均證明現有肝癌血清學診斷標誌物甲胎蛋白（AFP）等在極早期肝癌患者診斷和預警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，患者早期鑒別率在60%左右。

除了血液學和影像學，腫瘤基因組學研究也是解決肝癌早期篩查診斷的重要手段：在腫瘤早期（I期II期）時應用腫瘤分子標記來檢測腫瘤細胞基因組出現的突變、缺失，重排，甲基化，擴增和插入等特徵，從而對腫瘤早期診斷、預後和治療方法的選擇提供指示。

2018年4月，由國家肝癌科學中心/海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院，南方醫科大南方醫院和貝瑞基因成員企業（簡稱和瑞基因）共同發起的全國多中心、前瞻性萬人隊列肝癌極早期預警標誌物篩查項目於上海市國家肝癌科學中心正式啟動。

2019年3月，在第四屆中美醫院管理研討會暨首屆C3中美健康大會上，貝瑞基因CEO兼和瑞基因董事周代星博士宣布了PreCar肝癌早篩項目的重大突破。數據顯示，在肝硬化患者和肝癌患者的對照組檢測試驗中，在特異性100%的情況下，肝癌的檢測靈敏度超過97%。

敏感性通俗的講就是有病的人群中可以檢測出多少。特異性通俗的講就是沒病的人群中可以排除多少。

這一結果標誌著肝癌早篩項目成功構建了基於NGS的肝硬化、肝癌的分類模型。該模型能夠利用通過血漿標誌物測序得到的特徵有效地區分肝硬化患者與肝癌患者，並準確篩查出發生癌變的肝硬化患者。

整個項目將納入1萬-1.5萬例高危人群，開展為期3年的前瞻性隊列試驗。3年試驗完成後公司可申請診斷試劑上市銷售，但在此之前獲得良好的臨床數據即可通過基因檢測服務的形式在合作醫院推廣，估計檢測服務最快有望在2020年上市。

此次項目的參與方和瑞基因成立於2017年8月，是衍生於貝瑞基因的專門致力於腫瘤基因診斷的公司。在貝瑞基因和專業投資機構的共同支持下，和瑞基因具備「技術+渠道+資本」等多方面優勢，該項目審批上市後，利用其品牌和渠道優勢必將大力改善我們肝癌早期篩查的現狀。

除了和瑞基因，2019年3月，知名學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）發布了由北京泛生子基因科技有限公司與國家癌症中心、中國醫學科學院腫瘤醫院合作完成的，基於細胞遊離 DNA 和蛋白標誌物在B肝病毒攜帶者前瞻性隊列中進行肝癌早篩的研究成果。據介紹，該成果在經過嚴格的臨床驗證後，有望應用於肝癌早期篩查。

除了NGS方面的研究，肝癌疫苗的研究也有眾多公司和機構在參與。

2017年，加利福尼亞大學聖地亞哥分校醫學院的研究小組在探究肝癌發病機制的同時發現，一種常用的人工合成雙鏈RNA（dsRNA）可以增強多種抗腫瘤相關的免疫功能。他們認為可能存在一種疫苗，可以對肝癌高危人群癌症的發生產生一定的預防作用。

2018年7月，康恩貝在互動平台回答投資者關於公司AFP肝癌疫苗進展情況時表示，AFP項目已完成疫苗藥物的構建，申請受理專利一項，目前還處於臨床前藥學研究等階段。