重磅來襲 結直腸癌臨床基因組新突破

轉移性結腸直腸癌在臨床上存在異質性，但是這種可變性的基因組基礎尚不明確。最近的研究結果表明，發生在右側和左側微小穩定型CRC不同的腫瘤產生通路可能會是產生臨床差異的基因基礎。

轉移性結直腸癌（mCRC）是一個很大的公共健康問題：它是世界範圍內癌症死亡的第三大常見原因，年輕患者中常發生轉移的結直腸癌的發病率也在不斷上升。然而，mCRC可以表現出從可治癒的寡聚轉移疾到迅速發展的致命性病變一系列的臨床表現。這項研究的目標是定義轉移性腫瘤的基因組譜，並確定預後和預測靶向標誌物。此外，通過分析臨床環境中的mCRC，研究人員旨在評估基因組分析為臨床提供可行治療資訊的概率。

通過使用靶向捕獲測定MSK-IMPACT，研究人員能夠評估患者的突變和DNA拷貝數變化，並選擇出基因融合、整體突變負荷、MSI狀態和全局DNA拷貝數的概況。

值得注意的是，研究者明確了影響β-連環蛋白的降解和核轉移的核心的多重改變，這是CRC發病機制中的一個關鍵步驟。b-連環蛋白降解受到幾個磷酸化步驟的調節。

首先，b-連環蛋白在S45處被酪蛋白激酶1a所磷酸化，隨後在S33，S37和T41處被GSK3b磷酸化。β-連環蛋白中的熱點突變破壞了這些磷酸化，這使b-連環蛋白逃避b-TrCP的識別和隨後的降解。研究者也明確了跨越外顯子3的框內缺失可消除這些調節磷酸化位點，防止β-連環蛋白降解。

這些框內缺失以前沒有在CRC報導，可能是由於它們的不尋常的大小：太大而不能被一些突變調用者檢測到，並且太小而不能被檢測為拷貝數改變。然而對TCGA數據的再分析顯示，這些突變存在於TCGA CRC樣本的子集中。雖然研究者在其他腫瘤類型中發現了短框內CTNNB1外顯子3缺失，但是這些長的缺失事件在CRC中高度富集，表明在CRC中WNT途徑激活的機制不同。

研究者還鑒定了在APC中與外顯子9相鄰的複發性非編碼突變，並且顯示該突變引入了剪接受體位點，這導致蛋白質中的移碼。因為這個突變位於正常的剪接位點區域之外，以前的測序工作並沒有報導。研究者還在TCGA CRC樣品的子集中明確了這種突變的存在。總之，這些數據表明，以前隱匿的非編碼突變顯著擴大了APC/β-連環蛋白致癌基因組改變的頻譜。

通過MSK-IMPACT測試鑒定的隊列特徵和顯著周期性改變的基因

研究人員還評估了近端和遠端MSS結直腸腫瘤之間的生物學差異。他們發現起源於結腸或直腸左側的腫瘤具有更適度的突變負荷和更簡單的組織學。對於起源於結腸右側的原發性腫瘤，幾乎所有的腫瘤都顯示有絲分裂癌基因的突變激活，而左側原發部位的病例不到一半。

這些數據表明，更簡單的左側結腸組織學的生長可能依賴於天然RTK（主要是EGFR）信號傳導而不是激活有絲分裂途徑的突變。研究者推測在結腸右側可能有較少的天然RTK信號傳導，可能是由於其不同的發生，因為有價值的腫瘤來源於胚胎的中腸和左側的腫瘤來源於胚胎的後腸。因此對於更多的突變可能有選擇性的負荷，這導致在右半結腸中出現的腫瘤中更複雜的組織學。

與此假設一致，研究者和其他人發現與右側結腸相比，左側結腸中多個RTKs配體的表達顯著增加。這些數據為原發腫瘤部位對EGFR抑製劑的不同反應提供了可能的解釋，並且提示其他RTK的選擇性抑製劑如ERBB2可能在左側腫瘤中表現出更高的功效。

WNT信號通路的改變

流行病學資料顯示CRC發病率在50歲以下的成年人中逐漸增加，而這部分人腫瘤主要在遠端結腸和直腸。研究人員發現年輕患者左側MSS mCRC發病率相對較高。他們的數據為原發灶不同而發病率不同提供了可能的解釋。

研究者發現右側結腸腫瘤有許多突變，包括影響RAS-MAPK，PI3K和TGFb信號通路的改變的富集;預計累積的基因組改變的發展需要時間，對於包括MSS腫瘤在內的右側腫瘤在老年患者中更常見而在年輕患者中未增加的解釋提供了解釋。

相比之下，激活RTK的配體的轉錄上調可能在左側CRC中起著致病作用。環境暴露的變化，可能影響腸道微生物群，因此可能對遠端結腸和直腸的癌症發展產生更大的影響。

研究人員的數據表明，兩者之間的生存差異患有右側的患者和患有左側原發性腫瘤位點的患者主要由基因組差異驅動。四個基因-APC，KRAS，NRAS和BRAF的致癌性改變的不同頻率是多變數分析中原發部位生存的獨立預測因子。在他們的模型中，認為APC致癌性改變是一個單一的組，但是更大的數據集的進一步分析可能能夠改善APC改變的積極預後效應，因為最近的數據表明APC改變的數目也影響存活。

原發腫瘤部位不同的基因組亞型也與轉移擴散的不同模式和轉移灶診斷時轉移部位的數目相關。因此，研究人員將基因組亞型和轉移模式聯繫起來，以幫助解釋原發腫瘤部位的生存差異。

基因通路亞組及其相關性結果

其他序列已經明確了原發性腫瘤部位相關性的轉移擴散模式。最近對5,000多例病例進行了大型屍體解剖研究，研究發現轉移灶和轉移灶與原發腫瘤相關，與此研究相似，左側原發性腫瘤的肝轉移率和肺轉移率更高，腹膜轉移和轉移到右側原發腫瘤的其他部位.BRAF突變與腹膜疾病增加有關，腹水和KRAS突變與卵巢轉移增加有關，這兩種基因型均在右側原發性腫瘤中富集。

原發灶的基因改變

總之，此研究在臨床背景下進一步明確了CRC的基因組改變情況，揭示了mCRC患者潛在的改變頻率，並為原發腫瘤部位所見的臨床差異提供了合理的生物學解釋。