國際頂級期刊《JCO》發表吳一龍/鍾文昭團隊的8年研究成果
圖片說明（圖片由通訊員靳婷 張藍溪提供）：通報會現場。
圖片說明（圖片由通訊員靳婷 張藍溪提供）：參加研究的多達國內醫院17個中心。
圖片說明（圖片由通訊員靳婷 張藍溪提供）：成稿上線發表。
記者 郭靜 通訊員 靳婷 張藍溪
EGFR突變的局部晚期肺癌患者有了更好的治療方案。台灣時間6月15日，國際頂級醫學期刊《臨床腫瘤學雜誌》（JCO, 影響因子26.303）發表了廣東省人民醫院吳一龍、鍾文昭團隊牽頭的一項歷時八年的研究成果。這項原創研究證實了，對於伴有EGFR基因突變、發生了縱隔淋巴結轉移的IIIA-N2期肺癌患者，在術前採用靶向葯進行新輔助治療，相比經典含鉑雙葯化療方案，能獲得更好的療效。新方案將腫瘤無進展生存期從原來的11個月延長至21個月，還將腫瘤複發風險降低了61%，並改善患者預後。這一成果將有望改變這類肺癌治療的臨床實踐。
聚焦：針對晚期患者的靶向葯，能否用於局部晚期患者？
廣東省肺癌研究所榮譽所長、廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授介紹，肺癌是世界範圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌約佔所有肺癌的80%。非小細胞肺癌中，約75%的患者發現時已處於中晚期，5年生存率較低。EGFR是上皮生長因子(EGF)的細胞增殖和信號傳導的受體。在非小細胞肺癌中，有30%-40%的患者會發生EGFR突變。在不吸煙的肺腺癌女性患者中，這一突變的幾率高達50%-60%。
近些年來，針對EGFR突變，已經有了不少靶向藥物，可以極大改善晚期肺癌患者的愈後。比如厄洛替尼就是用於EGFR突變的晚期肺癌患者的經典靶向基因藥物，能大幅提高晚期患者的生存期。但在更早期的EGFR突變患者中，能否使用這類靶向藥物，仍是全球醫學界爭論的重大科學問題。吳一龍鍾文昭團隊把目光聚焦到了伴EGFR突變的IIIA-N2期肺癌患者群體。
挑戰：III-N2在臨床診斷和治療上最具異質性和挑戰性的群體
「肺癌分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，一般I和Ⅱ期可以手術治療，Ⅲ和Ⅳ則失去了手術機會或者手術難度很大，治療以化療為主。而N2是指縱膈淋巴結轉移，預示著血液中高概率存在癌細胞的微轉移」。省醫肺研所副所長、科研處副處長鍾文昭說，III-N2在臨床診斷和治療上是最具異質性和挑戰性的群體，它就像是一個分水嶺，如果沒有控制好，患者體內的癌細胞容易出現遠處轉移。
圖片說明（圖片由通訊員靳婷 張藍溪提供）：省醫肺研所副所長、科研處副處長鍾文昭。
目前，針對IIIA-N2期患者，在手術前開展被稱為新輔助治療的放化療，可以將腫瘤縮小、清除血液中的微轉移，從而讓患者獲得手術機會，並最大限度切除腫瘤。與單純手術相比，傳統含鉑雙葯的新輔助化療方案，可將這類型肺癌患者的5年總生存率提高5%。但這一成果遠遠達不到醫生和患者的期待，化療所帶來的副反應也讓不少患者難以忍受。
選擇：針對局部晚期突變型，做精準的頭對頭比對試驗
吳一龍教授坦言，事實上，局部肺癌患者，一般只是近端轉移，比如縱隔、淋巴結等處，如果直接做手術，臨床數據表明，患者術後平均8-11個月就會出現複發。因此，很多醫生會幫患者進行化療，以期縮小肺癌病灶，甚至殺死血液中的癌細胞。但通過嚴密的臨床監測發現，這一術前化療的有效率只有5%左右，也就是說，95%化療無法達到理想的縮小癌變病灶的目的。
這樣的困境，從2010年起就引起了吳一龍教授的關注，雖然精準醫療誕生之日起，適應症就是晚期癌症，但早期、中期、局部晚期患者就沒辦法受益了嗎？幾乎全病程的靶向治療新模式研究陸續開展，而靶向-手術-靶向模式的研究，就在吳一龍帶領下，直接劍指最麻煩最難搞的局部晚期突變型，探索在病人手術前以靶向治療替代化療，而且從2011年一開始就做的是最精準的頭對頭比對試驗。
困難：術前化療改靶向研究難度大到每月尋得1名病人入組
吳一龍/鍾文昭團隊想探明的是，針對伴有EGFR突變的IIIA-N2期肺癌患者，使用EGFR基因靶向藥物來替代傳統含鉑雙葯，能否安全地取得更好療效。2011年12月，由吳一龍牽頭成立的中國胸部腫瘤研究協作組啟動了這一項多中心、隨機對照研究，聯合國內17個部門共同參與。
由於該項研究的篩選條件嚴格，入組非常困難。經過長達8年的研究歷程，研究者對來自17個中心共計386名患者進行了篩選，最終入組人數72人，相當於每月平均隻尋得1名病例。「實驗組的治療方案是在手術前42天用厄洛替尼替代傳統含鉑雙葯治療，術後一年用厄洛替尼進行鞏固治療。對照組則使用傳統的含鉑雙葯化療方案」。吳一龍說，研究是從一開始就奔著「最具有異質性、最具有挑戰性」而去，因為 IIIA-N2最臨界，有著將癌轉移逆的可能。N2縱隔淋巴結轉移，預示著血液中高概率存在微轉移。
「新治療模式就是希望儘早清除血中微轉移，最大限度切除腫瘤，提高腫瘤完全切除和治癒率。靶向-手術-靶向，就是為了攻克傳統含鉑雙葯術前化療的高副反應、低有效率問題，並且查證EGFR-TKI能否有效、安全的應用於伴EGFR敏感突變IIIA-N2期非小細胞肺癌患者治療這一全球醫學界爭論的重大科學問題」。 吳一龍說。
成果：有望寫入指南改變該亞型肺癌臨床治療策略
鍾文昭介紹，該成果發表後，獲評價：「該項前瞻性臨床研究在國際上首次提供了靶向治療在伴EGFR敏感突變的IIIA-N2期非小細胞肺癌新輔助治療的高級別循證醫學證據。」
研究結果令人振奮。經過術前的用藥治療，實驗組最終有83.3%的患者接受了手術，而採用傳統方案的對照組，接受手術的比率為68.6%。這也意味著，厄洛替尼方案提升了患者的手術機會。進一步的觀察顯示，接受了新治療方案的肺癌患者的中位無進展生存期由原來的11個月延長至21個月，腫瘤複發風險下降了61%。此外，患者的副反應也較以往化療治療減少。
事實上，在文章發表前，該成果已經引起了國際肺癌領域專家高度關注。2018年鍾文昭教授在歐洲腫瘤內科學會上（ESMO），該研究就作為重磅口頭報告，首次公布了成果。隨後《臨床腫瘤學雜誌》主動約稿，在歷經半年左右非常嚴格的全球醫學科研同行「挑刺」，修改、通關，最終發表震動世界。這是全球首個突變型肺癌術前靶向治療的成果，國際肺癌專家們甚至認為，類似的研究太難做了，「可能不會有下一個」。
其實，在2018年歐洲腫瘤內科學會上（ESMO），鍾文昭就作了重磅口頭報告，首次公布了這項研究結果，引起了國際肺癌領域專家高度關注。6月15日，這項成果正式在國際頂級期刊《JCO》發表。吳一龍教授介紹，該成果的影響是全球性的，相關更多國家與地區考慮儘快應用於臨床，預計這一成果明年將列入中國的肺癌治療指南，「我們相信，這一成果也將很快改變國際指南。」
展望：三五年內有望使得IIIA-N2期肺癌患者都能獲得手術機會
據了解，目前一代靶向葯顧洛替尼已經降價到約5800元／月，醫保能報80%左右，患者報銷醫保後只需每個月1000多元。這一新的治療方案進入臨床實踐後，這類高效低毒的靶向藥物將能惠及更多的中國患者。
對於沒有發現基因突變的IIIA-N2期肺癌患者，吳一龍也透露，這一成果已經打通了EGFR突變型肺癌的早、中、晚期病人的治療策略研究最後一環，而EGFR本身就是突變型肺癌的最大人群，不會再做其他突變型的研究。目前，團隊正在開展術前新輔助免疫治療與術後的免疫治療相關研究，該研究項目已經通過了倫理審批。「預計3-5年時間，有望使得IIIA-N2期肺癌患者都能獲得手術機會。」
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