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新一代的抗炎藥物JAK激酶抑製劑與風濕病

最早的抗炎藥物阿司匹林誕生於1897年。當年德國化學家 Felix Hoffman通過修飾水楊酸合成了高純度的乙醯水楊酸, 乙醯水楊酸很快通過了對疼痛、炎症及發熱的臨床療效測試 。1899 年 Felix Hoffman 合成的乙醯水楊酸化合物被註冊為 「阿司匹林」(aspirin) 。 至此, 阿司匹林作為非處方止痛藥問世。當時主要是由德國bayer公司生產。但阿司匹林對嚴重的炎症性疾病療效不理想,大劑量服用還帶來胃腸道出血等副反應。

從柳樹皮裡發現水楊酸,從而合成了阿司匹林

1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進行靜脈注射使之存活,證明了腎上腺皮質激素的存在。1935年,科學家取得了小牛的糖皮質激素結晶。1944年美國內科醫生Philip S.Hench第一次用激素治療類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)。糖皮質激素的療效是如此的神奇,當時立即被醫學界廣泛傳頌,並因此於1950年獲得諾貝爾醫學獎,但很快醫學界發現了糖皮質激素的副反應:血壓增高、高血糖、庫欣綜合征等等。而且,激素治療系統性紅斑狼瘡的療效也不盡如人意。美國NIH 在1969年開展了一個針對狼瘡腎炎且「尿蛋白定量≥1g/天」的「跨度超17年研究」證實:單獨用激素的病人在10年後超50%有尿毒症,而15年後80%是尿毒症。

在糖皮質激素後,甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯是作為抗代謝的免疫抑製劑進入治療炎症性疾病領域。它們通過限制炎症活動細胞的高代謝而治療疾病。而環孢素、他克莫司則被發現限制T細胞相關的炎症介質來治療炎性疾病。它們跟激素一起在器官移植、自身免疫性炎症疾病、炎症性皮膚病等領域起了劃時代作用,挽救了無數人。然而,還是不少較為頑固、難治的炎症性疾病患者。

實際上在此階段,治療炎症疾病仍是先發明藥物、肯定藥物療效,然後再研究闡明了藥物的作用機制。真正是基於炎症作用機制,然後針對性研發出新藥物卻在此之後。

通過研究,我們知道腫瘤壞死因子、白介素6、白介素1等在炎症活動的重要作用。然後針對性研發了拮抗藥物。其中抗腫瘤壞死因子、抗白介素6的藥物在類風濕關節炎、強直性脊柱炎治療時發揮了重要作用。它們的誕生一改類風濕關節炎、強直性脊柱炎治療困境,讓臨床療效有了革命性突破性提高。

類風濕關節炎示意圖

JAK激酶抑製劑(Janus kinase inhibitors)則是現代免疫炎症研究的最新結晶。

JAK-STAT細胞信號通路對細胞信號轉導有著重要作用。比如它在炎症、癌症的發生等方面有著重要作用。1993年,美國著名學術期刊《科學》雜誌將JAK-STAT細胞信號通路的發現,評為「年度??科學突破」之?。針對該通路研究而誕生了針對性的「JAK激酶抑製劑類」藥物。這是基礎研究推動應用研究的典範之作!

JAK信號通路

目前已經在國內上市是輝瑞公司的托法替尼,其治療對象是類風濕關節炎。多個臨床隨機對照試驗裡,托法替尼表現優異。其療效不亞於風頭正緊的腫瘤壞死因子拮抗劑,可能優於經典的類風濕關節炎治療的瞄定藥物甲氨蝶呤。要知道腫瘤壞死因子拮抗劑可曾譽為類風濕關節炎治療的劃時代進步。然而,該藥物的療效不僅僅體現在類風濕關節炎。在其他炎性疾病,比如炎症性皮膚病、炎性腸病、乃至腎炎、腎移植都可能有巨大價值。

比如,美國皮膚病學雜誌最新的相關研究綜述顯示,JAK激酶抑製劑在銀屑病、斑禿、甚至特應性皮炎方面都存在潛在的巨大治療價值,儘管其副反應和最優劑量還需探索。在炎症性腸病方面,JAK激酶抑製劑也展現了良好運用前景。一些難治性的炎性腸病患者對目前常規藥物治療反應欠佳。但新近隨機雙盲對照試驗證實,針對這類病患,如聯合JAK激酶抑製劑可以看到療效明顯改善。在初始治療顯效的患者群裡,採用JAK激酶抑製劑治療也有更好療效。當然,也有更高的感染風險,尤其是更多帶狀皰疹率-----儘管絕對風險增高不多。

作為風濕科醫生,筆者更關注風濕性疾病。JAK激酶抑製劑在類風濕關節炎治療的優異表現讓我對它產生了濃厚興趣。除類風濕關節炎外,像系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎等疾病,JAK激酶抑製劑是否能大顯身手呢?

系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎的療效仍需要進一步改善

在今天,系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎的治療已經較既往有了極大改善。但仍存在一些較為重症、頑固的狼瘡腎炎的療效不盡如人意。「JAK激酶抑製劑類」藥物能否在這方面給我們帶來新驚喜呢?

狼瘡腎炎的鼠模型研究裡,已經發現JAK3-STAT通路抑製劑有良好的療效。尤其是,托法替尼對狼瘡腎炎鼠模型的血管病理改變有很大益處。眾所周知,鈣調磷酸酶抑製劑(例如環孢素、他克莫司)對狼瘡腎炎有一定療效。但它們都存在損傷血管內皮的風險,從而帶來慢性腎毒性、及心腦血管疾病高發風險。基於這些原因筆者一直強調環孢素、他克莫司應是狼瘡腎炎的二線方案。而一線方案仍應是主流的環磷醯胺、嗎替麥考酚酯等。

擔心鈣調磷酸酶抑製劑的血管副反應是應當的。最先積極使用環孢素、他克莫司的即器官移植界(具體參考《治療紅斑狼瘡的七傷拳-----環孢素與他克莫司》)。然而,也是器官移植醫學注意到它們的血管副反應。如JAK激酶抑製劑既然控制免疫排斥,且沒有明顯的血管副反應,甚至血管損傷有良好保護效果,那將有望替代詬病已久的鈣調磷酸酶抑製劑。這方面器官移植醫學界已經開始臨床試驗。

目前尚未有JAK直接治療系統性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎的臨床對照試驗發表。不過,托法替尼在治療「系統性紅斑狼瘡合併有類風濕關節炎」時觀察到DNA抗體滴度下降。而且治療後患者無論關節病變還是狼瘡活動都得到一定改善控制。

總的來說,JAK激酶抑製劑展現了對各種風濕炎症疾病的良好治療前景。但仍需足夠可靠的臨床隨機雙盲對照試驗來確定它的價值。期待新的藥物能給那些目前難治的風濕疾病打開新篇章。

另外一個高興消息,據說,國內的藥商恆瑞製藥有一款新的小分子JAK激酶選擇性抑製劑SHR0302正在臨床試驗中。畢竟國內新上市的托法替尼也忒貴了點。國產藥物要是能品質可靠,起碼能給我們一個可承受的價格。輝瑞,你不顫抖嗎?

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