【檢驗臨床面對面】一例不典型慢性粒細胞白血病的診斷及轉歸

患者青壯年男性，保定市清苑區農民，主因：乏力伴皮膚紫癜2周入院。患者緣於2周前出現進食差，乏力及皮膚紫癜，3天前癥狀加重而就診於皮膚科門診，並於2017-05-5 15:40入院治療。

門診查血常規示：

WBC:272.20×10^9/L、HGB：56g/L, PLT:10×10^9 /L。外周血：白細胞總數異常增多，原始細胞佔8.0%，紅細胞大小不等，血小板較少見。（血細胞形態學如下圖示）

查體：T 37.4℃ P 90次/分 R20次/分 Bp140/80mmHg。神志清楚、精神可，貧血貌，全身皮膚可見瘀斑及散在出血點。淺表淋巴結未觸及腫大。咽無充血，扁桃體無腫大，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯乾濕囉音。心音正常，心率90次/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平坦，全腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝未及，肋下3cm可觸及脾臟。叩鼓音，移動性濁音陰性，腸鳴音正常存在。雙下肢無水腫。

當日行骨髓象檢查（如下圖示）：

骨髓增生極度活躍，原始粒細胞增多佔9.5%，以中性中幼粒細胞以下階段增生為主，可見雙核粒細胞及中性分葉粒細胞假性Pelger樣畸形。紅系增生減低，紅細胞大小不等，可見畸形紅細胞，大紅細胞，嗜鹼性點彩紅細胞，H-J小體。巨核細胞及血小板少見。骨髓細胞形態學：考慮骨髓增生異常綜合症/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN），不除外不典型慢性粒細胞白血病（aCML）。

可見髓系原始細胞約佔有核細胞12.52%，並表達CD34、CD117、CD13、CD33、HLA-DR，部分表達CD56；成熟粒系比例明顯增多，考慮CML，請結合臨床除外aCML、MDS。

骨髓病理組織活檢：

骨髓活檢：骨髓增生極度活躍，粒系各階段細胞可見，偏幼稚階段細胞增多，以中幼及以下階段細胞為主，紅系細胞偏少，以中幼及以下階段細胞為主，可識別的巨核細胞偏少，分葉核為主。網狀纖維染色（MF-1級）。建議完善骨髓增生異常綜合症/骨髓增殖性腫瘤的鑒別診斷。

骨髓染色體核型分析：

染色體提示：47，XY，+8［19］/46，XY［1］；克隆型異常+8。

分子生物學檢查：BCR/ABL p210、BCR/ABL p190、BCR/ABL p230均陰性。

二代測序檢查：

檢測到與疾病密切相關的熱點突變：NRAS、PTPN11、KRAS、DNMT3A、U2AF1。檢測到與疾病可能相關的突變點：CSF3R、PTPN11、SRSF2、GATA2、JAK2。

綜合臨床及實驗室檢查，患者最終診斷：1.骨髓增生異常綜合症/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN），2. 不典型慢性粒細胞白血病（aCML）。給予羥基尿、鹼化、抑酸、保肝、抗感染並及時輸血、輸注血小板治療，應用地西他濱聯合小劑量阿糖胞苷、阿克拉黴素和粒細胞集落刺激因子（D-CAG）方案化療兩個療程。患者癥狀改善後暫時離院休養。期間入院兩次鞏固治療，病情相對較平穩。

2018-1-5 5：15患者急診入院，緣於發熱2天伴乏力、皮膚出血點而就醫。查體：T 37.8℃， P 90次/分，全身皮膚粘膜無黃染，雙上肢可見散在出血點，無瘀斑，周身淺表淋巴結未觸及腫大。胸骨輕壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯乾濕性囉音。心率90次/分，律齊，腹部平坦，肝未觸及，脾大肋緣下6cm，雙下肢無水腫。神經系統查體未見明顯異常。

急診血常規、複查流式細胞術分別提示：

WBC:126.74×10^9/L、HGB：67.0g/L, PLT:22.0×10^9 /L。外周血：白細胞總數異常增多，原始粒細胞佔29.0%，複查骨髓流式細胞術：表型異常的髓系原始細胞佔77.86%；高度提示疾病發生演變，轉化為急性髓系白血病即AML-MRC。臨床積極對症處理，但由於患者病情危重呈進行性，且合併感染及多器官功能衰竭，轉重症醫學科治療6天后，最終而不治。

回顧：該患者初診即呈外周血高白狀態，伴明顯貧血及血小板減少，臨床表現為發熱，皮膚出血點，脾臟腫大；骨髓及外周血形態學提示:粒細胞異常增殖伴明顯發育異常，部分紅細胞伴病態造血；骨髓活檢、流式細胞術提示腫瘤異質性，BCR-ABL基因陰性，二代測序多個不良預後基因表達，遺傳學呈克隆型+8染色體改變，並綜合疾病短期即演變進展為急性髓系白血病（AML-MRC）的臨床特點，故該患者診斷: 骨髓增生異常綜合症/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN）及不典型慢性粒細胞性白血病（aCML）成立。

不典型慢性粒細胞白血病( atypical chronic myelogenous leukemia， aCML)。是一種發病率低、預後差、生存期短的惡性血液系統克隆性腫瘤，費城染色體（Ph）及BCR-ABL融合基因均呈陰性，兼有骨髓發育異常和骨髓增殖的生物學特徵；在2008年WHO公布的《造血和淋巴系統腫瘤的分類標準》中，將不典型慢性粒細胞白血病（aCML）歸屬於骨髓增生異常綜合症/骨髓增殖性腫瘤（MDS/MPN）。其細胞形態學特徵為：骨髓及外周血粒系異常增殖且發育異常，伴或不伴紅系或巨核系發育異常；Ph染色體及BCR-ABL融合基因呈陰性，aCML多表達SETBP1和CSF3R基因突變，並常見NRAS和KRAS突變，部分患者還出現TET2、CBL、JAK2V617F和U2AF1突變。而1/3的aCML患者伴有+8和del（20q）。不典型慢性粒細胞白血病（aCML）預後較 Ph 染色體陽性的慢性粒細胞白血病（CML）顯著為差，大約25%—40%的aCML患者會進展為急性白血病，平均存活時間不超過20個月。國外部分學者認為造血乾細胞移植（HSCT）仍是aCML患者的首選治療方案,目前去甲基化藥物—地西他濱，在治療骨髓增生異常綜合征（MDS）及慢性粒單核細胞白血病（CMML）方面取得了較好的療效，也有應用於不典型慢性粒細胞白血病（aCML）療效相對滿意的病例報導。由於本病少見，易發生誤診，故應該引起臨床醫師及血液病實驗室診斷工作者的高度重視。

附：2016版WHO 不典型慢性粒細胞白血病（aCML）診斷標準

1.外周血白細胞增高，中性粒細胞及其前體細胞（早幼粒細胞，中幼粒細胞，晚幼粒細胞，佔白細胞比例≥10%）增多
2.粒細胞生成異常，包括染色質凝集異常，嗜鹼性粒細胞絕對數不（明顯）增多
3.嗜鹼性粒細胞比例＜2%，單核細胞絕對數不（明顯）增多，單核細胞比例＜10%
4.骨髓有核細胞增多，粒細胞增殖和粒系病態造血，伴或不伴有核紅細胞和巨核細胞病態造血
5.外周血和骨髓原始細胞比例＜20%
6.無PDGFRA，PDGFRB，或FGFR1重排，或PCM1-JAK2融合證據
7.不符合WHO規定的CML，PMF，PV或ET診斷標準。

作者簡介：

王哲河北省保定市第一醫院檢驗科副主任，主要從事血液病實驗室診斷工作，臨床病理檢驗專業執業醫師，臨床檢驗副主任醫師，承德醫學院內科學副教授；河北省檢驗醫學診斷學會理事，血液系統疾病檢驗診斷專業委員會常務委員兼秘書，河北省中西醫結合學會檢驗醫學專業委員會常務委員，河北省老年醫學會血液病專業委員會委員，保定市檢驗醫師協會常務委員，保定市預防醫學會衛生檢驗品質控制專業委員會常務委員，檢驗視界網特約作者。主研論文科研多篇，參編著作6部，保定市衛生系統優秀共產黨員，並榮立保定市政府記功一次。