編者按：在剛剛結束的2019歐洲肝臟研究協會（EASL）年會上，中國香港中文大學黃麗虹教授代表團隊在Late-Breaking Oral環節報告了一項研究（LBO-03）[1]，通過對香港全區慢B肝初治患者資料的分析，顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）降低原發性肝細胞癌（HCC）風險的作用優於恩替卡韋（ETV）。這項研究也入選了本屆EASL年會的Best-of-ILC（病毒性肝炎部分）。
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研究主要內容概述
香港臨床數據分析和報告系統收錄了香港所有公立醫院和診所的住院患者和門診患者的數據。研究者分析了該系統中2008年1月至2018年6月期間接受ETV或TDF治療6個月以上的初治成人慢B肝病例，除外合併HCV、HDV或HIV感染的患者以及治療前或治療開始後6個月內發生癌症或進行肝移植手術的病例。
根據現場口頭報告，研究共納入29,350例慢B肝患者，TDF治療者1309例，ETV治療者28,041例。
1. 全人群隊列結果
多因素分析顯示，在校正年齡、性別、肝硬化、HBeAg狀態、ALT水準等與HCC相關的危險因素後，TDF與ETV相比，能顯著降低HCC的發生風險，降幅高達68%！（SHR0.32，95%CI：0.16-0.65，P=0.002）。
這裡的SHR即部分分布風險比（subdistribution hazard ratios），數值小於1意味著HCC風險降低。
2.多種統計學方法均衡混雜因素，結論保持一致
考慮到原始隊列中兩組患者的基線特徵不平衡，研究者納入兩組患者的人口統計學特徵、病毒標誌物、肝功能、肝硬化和併發症、合併症以及治療時間等17項參數對每例患者進行了傾向評分（PS），隨後基於傾向性評分進行了PS加權分析（主要分析）和PS匹配分析，很好地消除了這些基線混雜因素帶來的偏倚（表1），最後又進行了結局陰性對照分析，均衡了未知混雜因素帶來的偏倚。多種統計學方法驗證下得出的結論能更準確地反映治療方案對HCC風險的影響。
表1. PS加權前後兩個治療組的特徵比較
基線的處理：PS加權後基線絕對標準化差異<0.1，說明十分均衡。
在PS加權隊列中，TDF和ETV治療1年的療效如下表，兩組的病毒學應答、生化學應答和血清學應答無明顯差異（表2）。
表2. PS加權後TDF和ETV治療1年的療效對比
經PS加權後的SHR為0.36（95%CI：0.16-0.80，P=0.013），即與ETV相比，TDF治療後患者發生HCC的風險下降了64%（圖1）。在校正了治療1年時的病毒學應答與ALT復常情況後，TDF仍與更低的HCC風險顯著相關（SHR0.35，95%CI：0.12-0.98，P=0.045），提示TDF與ETV間HCC發生風險的差異與抗病毒療效無關，可能與抗病毒藥物本身相關。
在隨後的PS匹配分析中，保持了上述趨勢（圖1，SHR0.42，95%CI：0.17-1.04）。
圖1. TDF和ETV治療的5年HCC累積發生率
（左：PS加權隊列；右：PS匹配隊列）
最後，考慮到對於研究隊列人群，肺癌和急性心肌梗死這兩種結局可能與HCC共享混雜因素，研究者進行了結局陰性對照分析，結果顯示治療方案與這些結局陰性對照無關，很好地消除了未納入傾向性評分模型的混雜因素對結果的影響。
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研究結論及啟示
香港中文大學的這項全區隊列研究結果提示， TDF治療在降低HCC風險方面顯著優於ETV。在經過PS加權分析、PS匹配分析以及結局陰性對照分析後統計學優勢仍然強健。
本研究中觀察到治療1年時兩組ALT復常率相當。此外，在校正ALT復常對HCC發生風險的影響後，TDF的優勢保持顯著，提示TDF降低HCC的效果獨立於ALT復常之外。該研究結論與之前Choi J 等在 JAMA Oncology上發表的研究結論一致[2]。那麼，這種優勢背後可能的機制是什麼？
本次EASL大會的另一項報導[3]或許能給我們提示。一個日本的研究團隊納入了176例接受ETV或TDF長期治療的患者，發現ADV/TDF組降低HBsAg的能力優於ETV（-1.57 vs -0.47 log10 IU/mL， P=0.0064），而且他們比較了治療1年後ADV/TDF組與ETV組間血清IFN-λ3（可能有潛在的抗腫瘤效應）的水準，發現ADV/TDF組IFN-λ3水準顯著高於ETV組（25.5 pg/mL vs. 1.3 pg/mL， P＜0.001），該研究的結論與之前另一項日本的研究[4]結論相符。這種TDF對HBsAg的抑製作用和對IFN-λ3的誘導作用或許提示，TDF治療在免疫調節方面有潛在獲益，這種免疫調節作用可能降低了HCC的發生風險。參考文獻（上下滑動可查看）
1.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03
2.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.
3.Morikawa K, Umemura M, Ogawa K, et al. Long-term effect of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen in chronic hepatitis B patients. EASL2019. FRI-195.
4.Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection.Gut 2018;67:362–71.
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