大城養老 | 認知症藥物研發，這部「失敗之書」將由誰改寫？

阿爾茨海默病得名100多年，至今仍然不可治癒。沒有葯，準確地說，沒有足以終止或逆轉病程的藥物。

阿爾茨海默病發病率驚人，全世界的患者數以千萬計。沒有哪個藥物研發機構會放過如此海量的市場需求，巨頭們前仆後繼，然而幾十年的藥物研發史幾乎是一部「失敗之書」。

「放棄昂貴而徒勞的努力」

阿爾茨海默病的2018年從「放棄」開始。1月，輝瑞公司宣布，他們將結束目前進行中的神經學類疾病研究項目，主要包括阿爾茨海默及帕金森的潛伏期、1期、2期的早期臨床試驗。也就是說，停止目前所有阿爾茨海默病的新葯開發，「放棄昂貴而徒勞的努力」。

▲ 輝瑞放棄了「昂貴而徒勞的」努力。

輝瑞在聲明中說道，此次調整經過了完善而嚴謹的綜合評估，調整後，公司將把更多資源分配到更擅長的領域和方向，集中力量專攻強項，「儘管很艱難，我們還是不得不做出這個決定，只有這樣才能將更有意義的新療法推入市場，為股東和患者帶來最大化的利益。」

距離FDA（美國食品藥品監督管理局）批準上個阿爾茨海默病新葯美金剛上市已有近15年。這些年來，製藥企業雄心勃勃的進軍、毅然決然的撤退，以及折戟之後的返場，反覆上演很多次。再也沒有一款新葯通過臨床3期試驗。

今年5月，強生公司旗下的西安楊森製藥宣布終止阿爾茨海默病 BAB抑製劑Atabacestat的研發計劃，企業稱藥物功效不存在問題，但觀察到了安全問題，藥物本身的利益風險比不理想；今年6月，禮來公司宣布終止其與阿斯利康公司合作的Lanabecestat（口服β分泌酶裂解酶抑製劑，BACE）治療阿爾茨海默病的全球3期臨床試驗。再往前翻，折戟名單上還有羅氏、默沙東等等知名葯企。

只要得病，無人返程

阿爾茨海默不是無葯可用，但沒有治癒之葯。

現有臨床治療藥物主要包括兩類，以多奈呱齊為代表的乙醯膽鹼酯酶抑製劑（AchEI）和以美金剛為代表的 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，多奈呱齊等AchEI類藥物有助於輕中度阿爾茨海默患者認知水準的提高，美金剛可減緩患者的記憶損傷——它們共同的特點是「治標」，能在一定程度上改善患者的生存品質，但無法改變進行性惡化的病程。

▲ 電視劇《嘿，老頭！》，李雪健飾演的老頭是阿爾茨海默患者，有一次他走失三天，最後兒子海皮在家門口的衚衕裡發現了他。

只要得病，走上通往疾病終末期的路線，幾乎沒有返程的可能。因為人們不知道阿爾茨海默到底怎麼來的，這種神經退行性疾病的發病機制至今是個謎團。

已有的研究表明，阿爾茨海默病與大腦中異常累積的β-澱粉樣蛋白和Tau蛋白有關。β-澱粉樣蛋白過度堆積，引發神經元突觸功能障礙；Tau蛋白過度磷酸化形成神經纖維纏結，影響信號在神經元軸突之間的傳遞，導致神經元變性死亡，損傷患者的記憶和認知等功能。

β-澱粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說是很多新葯研製項目的主要理論依據。長期以來開展的臨床試驗，絕大部分以β-澱粉樣蛋白為靶向，試圖分解或阻止β-澱粉樣蛋白斑塊的形成；或者靶向tau蛋白的產生和清除過程，抑製神經纖維纏結。有研究者統計，截至2017年5月1日，全球共有105項關於阿爾茨海默病的臨床試驗正在進行中，其中有一半以β-澱粉樣蛋白為靶點，還有一部分以Tau或其他通路為靶點，近年還出現了同時針對β-澱粉樣蛋白、Tau等多個靶點的藥物研究項目。

但以β-澱粉樣蛋白為靶向的藥物研究也是落敗概率最高的，包括輝瑞等眾多葯企巨頭項目的終止，一而再再而三地引發人們對這一假說可靠性的疑慮。

來自國內的積極信號

失望和希望總是交織產生。在大型企業徘徊不前或轉換思路的時候，國外有不少新興的生物醫藥企業進入神經退行性疾病藥物的研究領域，而就在本周，國內也有積極的聲音傳出。

周二，上海綠谷製藥有限公司宣布，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷製藥聯合研發的治療阿爾茨海默病新葯 「甘露寡糖二酸 （GV-971）」順利完成臨床 3期試驗，將於年內向國家藥品監督管理局提交GV-971用於治療輕、中度阿爾茨海默症的上市申請許可。

▲ 本周二（7月17日），綠谷製藥宣告國產新葯完成臨床3期試驗。

企業對外發布的資訊稱，這是全球首個基於多靶點協同機制的抗阿爾茨海默病藥物。不同於傳統靶向抗體藥物，GV-971能夠多位點、多片段、多狀態地捕獲β澱粉樣蛋白，抑製β澱粉樣蛋白纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。最新研究發現，GV-971還通過調節腸道菌群失衡、重塑機體免疫穩態，進而降低腦內神經炎症，阻止阿爾茨海默症病程進展。

GV-971的臨床3期試驗是在中國進行的隨機雙盲、安慰劑對照的36周研究，旨在評估 GV-971治療輕、中度阿爾茨海默病患者的有效性和安全性。結果顯示，GV-971在認知功能改善的主要療效指標上達到預期，具有顯著的統計學意義和臨床意義。不良事件發生率與安慰劑非常相似，特別是未發現抗體藥物常出現的澱粉樣蛋白相關成像異常的毒副作用。

消息一時刷屏，興奮和探問兼有。「阻止阿爾茨海默症病程進展」並不是 「治癒」，但是足以激起患者對於藥效的期待和好奇。關於3期臨床試驗，人們還在等待更多具體資訊，包括3期試驗的時長問題、詳細的試驗數據等等。

▲ 全世界有數千萬人在等待。

阿爾茨海默的藥物研究史會被改寫嗎？太多人想知道答案——根據國際阿爾茨海默病協會發布的 《2015全球阿爾茨海默病報告》，到 2015年，全球認知症患者人數共有 4680萬人，其中50%-75%為阿爾茨海默病患者。他們估計，2015年全球新增990萬名認知症患者，平均每3秒新增1人。每隔20年，全球患者數量就將增加一倍，到2050年達到 1.31億人。

對於中國的認知症患者數量，比較權威的數據來自去年4月國家衛生計生委召開的新聞發布會，國家衛生計生委疾控部門負責人表示，研究顯示65歲及以上人群中，老年期癡呆患病率為5.56%，高於我國1987年以來部分地區調查結果，低於美國、日本、韓國等國家水準。

作者：錢蓓

編輯：祝越

責任編輯：錢蓓

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