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巢式病例對照研究,到底是怎麼設計的?

提到流行病學,大家第一時間一定會想到四大經典的流行病學研究方法:橫斷面研究、隨機對照試驗、隊列研究以及病例對照研究。近年來,隨著流行病學的不斷發展,在經典流行病學研究方法的基礎上,又不斷衍生出許多新的研究設計類型,它們克服了經典研究方法中的一些缺陷,大大豐富了流行病學的方法學內涵,在實際的科研過程中得到了越來越廣泛的應用。

回歸久違的方法學文章,小咖將通過幾期的內容,和大家一起來學習一下這些新的研究設計方法,從而幫助大家更好的拓寬臨床研究思路。本期內容我們就先從巢式病例對照研究說起。

巢式病例對照研究

巢式病例對照研究(Nested Case-Control study,NCC),又稱隊列內病例對照研究(case-controlstudy nested in a cohort),最早在1973年由美國流行病學家Mantel提出綜合式病例對照研究設計,並於1982年將其正式命名為巢式病例對照研究。

巢式病例對照研究是將傳統的病例對照研究和隊列研究進行組合後形成的一種新的研究方法,即在一個事先確定好的隊列進行隨訪觀察的基礎上,再應用病例對照研究的設計思路進行研究和分析。

巢式病例對照研究設計思路

1. 建立隊列

在研究開始時,按照隊列研究的方法進行設計,選擇一定條件的人群作為研究隊列,收集研究對象的基線資料,並留存生物學樣本備用(如血清、組織等),然後開始進行隨訪。

2. 確定病例和對照

隨訪結束後,將新發的病例全部挑選出來,作為病例組。然後按照1:1或1:n的比例,以病例進入隊列的時間、疾病出現的時間以及年齡、性別等資訊作為匹配條件進行匹配,再從同一隊列中隨機抽取未發生疾病的研究對象作為對照組。

3. 提取資訊進行分析

當病例組和對照組確定後,提取他們的基線資料,並檢測留存的生物學樣本,最後按照病例對照研究的分析方法進行統計分析。

巢式病例對照研究類型

1. 前瞻性巢式病例對照研究

研究是從現在開始的,選擇某一人群作為隊列,此時研究的結局並沒有出現,通過前瞻性隨訪一定時間,直到發生足夠的病例數,將其作為病例組,再匹配相應的對照進行分析,時間順序為從現在到未來。

2. 回顧性巢式病例對照研究

隊列是在研究開始之前的某個時點就已經建立好了,研究者已經掌握了該隊列人群的基線特點和隨訪資訊,研究開始時已經發生了結局事件,此時將現在已發病的研究對象作為病例組,再匹配未發病的作為對照組,時間順序是由過去到現在。

巢式病例對照研究 vs 傳統病例對照研究

1. 病例和對照的產生方式有所不同

傳統病例對照研究:病例往往來源於醫院的現患病人,病例記錄中的既往病人,或者是社區監測、抽查的人群。對照主要來源為同一醫療機構診斷的其他病例,或者社區人口中的健康人群等。

巢式病例對照研究:研究對象主要基於隊列研究的隊列人群,從已有人群中獲取散在發生的病例作為病例組,並在剩餘未發病的人群中抽取適量的對象作為對照。

2. 巢式病例對照研究中的病例和對照都是從同一個隊列中選取出來的,人群同質性好,具有可比性,可以較好的控制選擇偏倚。

3. 巢式病例對照研究中暴露資料的搜集在疾病發生之前,因果推斷的時間順序明確,可以有效控制觀察偏倚和回憶偏倚。

巢式病例對照研究 vs 隊列研究

1. 巢式病例對照研究無需對隊列內所有成員進行生物標本的檢測,因此比隊列研究更節省經濟成本,具有省時省力的特點。

2. 巢式病例對照研究可以用於罕見病的研究,例如常用於職業流行病學研究等。

3. 巢式病例對照研究在統計效率上比隊列研究略有損失。

研究實例

近期國內疫苗安全事件鬧得沸沸揚揚,小咖就給大家列舉一篇JAMA期刊於2018年3月6日發表的與疫苗相關的一項巢式病例對照研究《Association Between Estimated Cumulative Vaccine Antigen ExposureThrough the First 23 Months of Life and Non–Vaccine Targeted Infections From 24Through 47 Months of Age》。

該研究探討了兒童2歲以內接種疫苗後體內疫苗抗原暴露水準與2-4歲發生不受疫苗保護的感染性疾病之間的關聯性,小咖主要向大家介紹一下這篇研究的試驗設計。

1. 隊列來源

這項巢式病例對照研究設計基於一個兒童隊列,研究人群來源於疫苗安全數據鏈(Vaccine Safety Datalink,VSD)中的6個綜合醫療保健機構,VSD由疾病預防控制中心(CDC)支助,通過應用電子健康檔案資料庫來進行疫苗安全性的流行病學研究。

VSD首次用於2003年1月1日至2013年12月31日出生的兒童,共579542名,從生出後6周開始,一直隨訪至出生後47個月。VSD收集的資訊包括人口學資訊,疫苗接種情況,患兒在門診、急診或住院的診療記錄等。

2. 確定病例組

研究人員定義不受疫苗保護的感染性疾病包括:上呼吸道感染、下呼吸道感染、胃腸道感染及其他病毒、細菌性感染。根據這些疾病的ICD編碼,如果隊列中的兒童在出生後第24到47個月內第一次發生上述疾病,均可作為病例組的候選對象,符合這一基本條件的共有47061名兒童。

在這些候選對象中,研究人員採用分層隨機抽樣的方法,共抽取了385名兒童,通過專業人員來回顧其醫療檔案記錄,以確定抽取的病例符合入選標準,最終共有193名兒童確定作為病例組。

3. 確定對照組

研究人員以疾病診斷日期作為索引日期(index date),按照1:4的比例進行匹配,匹配條件為索引日期(±2周),性別,VSD地點,慢性疾病狀態。從隊列中隨機抽取符合匹配條件的對照時,還要要求研究對象在索引日期內沒有被診斷為任何受疫苗保護的疾病(Vaccine Preventable Disease,VPD),同時在索引日期前沒有發生過任何不受疫苗保護的感染性疾病。最終共有751名兒童被確定作為對照組。

統計小貼士:什麼是索引日期?索引日期相當於前瞻性隊列研究的觀察終點日期。對照組在索引日期之前沒有發生結局,但在索引日期之後就不一定了。所以,會有不少研究者可能產生誤解,對照組一定是沒有發生事件的人。我們在研究時往往關注的是在索引日期之前暴露因素與結局事件的關聯性,這也正是設定索引日期的意義。)

在確定了病例組和對照組後,研究人員主要採用條件Logistic回歸的方法進行分析,想知道研究結果如何,就留給大家自己去看文獻吧,相信在JAMA發表的文章一定不會讓你失望的。

參考文獻:

[1] JAMA. 2018 Mar6;319(9):906-913. doi: 10.1001/jama.2018.0708.

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-ykh

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