2018年11月21日，《Nature》上發表了一篇在阿茲海默病乃至生物學領域的一項突破性發現，堪稱裡程碑。
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作者：洪傑
1906年一位名叫Alois Alzheimer的德國精神病醫生髮現了阿爾茲海默病，後來人們就以他的名字來命名這種神經系統退行性疾病。這種疾病會造成患者記憶障礙，認知能力下降，晚期患者甚至失去自理能力。
在過去112年的時間裡，它的發病原因還沒完全研究清楚，僅有的是基於有限觀察基礎之上的推測和假設，包括遺傳基因，神經遞質（乙醯膽鹼減少），β-澱粉樣蛋白沉澱，微管相關蛋白質（Tau蛋白），病毒，金屬，免疫系統紊亂……
但是，這一切都將成為歷史。
來自美國加利福尼亞大學桑福德-伯納姆醫學研究所的科學團隊們，近期在《Nature》上發表的一篇名為「阿爾茨海默病和正常神經元中的體細胞APP基因重組」的文章指出，科學家們找到了支持「β澱粉樣蛋白假說」的有力證據，並為我們揭示了阿爾茲海默病的由來。其病理機制竟是大腦神經元細胞出現了「體細胞重組」現象，而編碼β澱粉樣蛋白前體的APP基因在進行逆轉錄過程出現了多種變異，從而導致了APP基因的不正常表達。
這些變異可能帶來預料外的毒性，這也在一定程度上解釋了為何以前的臨床試驗均以失敗告終。之前研發的藥物僅考慮了表觀蛋白層面，注重於如何把β澱粉樣蛋白去掉或消融，而不去關注如何阻斷或限制它的產生。
1什麼是「體細胞重組」？
體細胞重組，與減數分裂過程中發生的遺傳重組相反，是由子細胞遺傳的體細胞DNA的改變。也就是說一些細胞會把自己的DNA進行打亂和重排，就好像是多米諾骨牌一樣。
體細胞重組經常在免疫細胞中的淋巴前體細胞（未來會分化為B細胞和T細胞）中發生，也就是在VDJ（variable，diversity，joining）基因區域的重組現象。而VDJ基因區域的重組是為了編碼產生不同的抗體，以及B細胞和T細胞受體。也正是利用這一機制，免疫細胞得以產生了數兆計的抗體，對抗病原。
2普通人和阿茲海默病患者的神經元有多少這種「重組」？
本文對6位來自健康老人、7位來自阿茲海默病患者的志願捐獻者大腦中的APP基因進行了分析。看看普通人和阿茲海默病患者大腦內的編碼β澱粉樣蛋白前體的APP基因會不會出現重排。
簡單來說，科學家們利用了AI測序技術揭示了神經元細胞的基因變化。結果發現，APP基因不僅會出現「體細胞重組」，而且其變異類型達數千種！
雖然在健康對照組和阿茲海默病患者的大腦中都發現了APP基因重組，但與健康對照組相比阿茲海默病患者的變異數要高出3-5倍！
另外，更值得注意的是，在阿茲海默病患者大腦中的數千種APP基因變異類型中，科學家們已經識別出了11種單核苷酸變異（single nucleotide variations，SNV）與家族性阿茲海默病中的已知突變相同，而這些SNVs在健康對照組中卻沒有發現。
3神經元內的APP基因重排是如何產生的？
科學家們在具有內源性逆轉錄酶活性的中國倉鼠卵巢細胞系（CHO細胞）中模擬了細胞系中的APP基因變異，一開始未顯示出相關變異基因，但繼而使用H2O2誘導DNA鏈斷裂後則產生新的APP變異基因。
此外，在基於使用核苷逆轉錄酶抑製劑阿巴卡韋（ABC）和齊多夫定（AZT）的試驗中也顯示出，逆轉錄酶活性是產生APP相關基因變異所必需的。
也就是說，當DNA處於開放或半開放狀態時，APP相關變異基因通過「逆轉錄」的方式插入到了原來的基因組，導致DNA序列發生永久改變。在這個重組過程中，細胞需要用到「逆轉錄酶」。
另外，值得一提的是，與其它細胞相比，神經元細胞這種「體細胞重組」所帶來的危險尤為嚴重，發育成熟的神經元作為體內最長壽命的細胞之一，而由它造成的「體細胞重組」，將會長時間停留在大腦中。
4究竟我們該如何治療阿茲海默病呢？
正如上面說到的，APP相關基因變異必須用到逆轉錄酶，也就是說β澱粉樣蛋白的不正常表達也是基於這一點。那麼我們是否也應該從抗逆轉錄酶這一方面考慮？
值得慶幸的是，逆轉錄酶抑製劑也是愛滋病病毒（HIV）這種逆轉錄病毒的有效治療方法。如今治療HIV已初現曙光，或許有一天，我們能用治療HIV感染的抗逆轉錄療法來治療阿茲海默病。
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