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馬飛教授:HER2陽性晚期乳腺癌治療,如何「摸著石頭過河」?

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晚期腫瘤臨床實踐並非與指南條框一一對應,而是「摸著石頭過河」,摸到一塊石頭踩上去,再摸到下一塊再試試。

對於晚期乳腺癌,儘管指南有一定推薦,但仍然是臨床難點問題。中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授有他對指南的理解和切身經驗。他說:晚期腫瘤的治療不像輔助治療,知道每一步如何「走」,而像「摸著石頭過河」,摸到一塊石頭踩過去,再摸到下一塊再試試。

馬飛 教授

四至五成HER2陽性乳腺癌是晚期患者

乳腺癌現在被認為是慢性病,早診斷和規範治療的患者可以存活10-20年,但晚期乳腺癌仍被認為是無法治癒的,或即便治療初始有效,最終也會出現耐葯。

人表皮生長因子受體2(HER2)是乳腺癌明確的預後指標和藥物治療效果預測指標,HER2陽性乳腺癌惡性度更高些。現有諸多針對HER2靶點的藥物,在早期可控制該類型乳腺癌不進展為晚期,但約1/3患者仍逃不過,最終會發展為晚期;另有部分患者在診斷時已是晚期。

加起來40%-50% HER2陽性患者屬於晚期

晚期患者相較其他亞型生存期很短,約2年,而且因晚期有轉移,患者生活品質很低。針對這些臨床難點,目前的策略是延長生存,改善患者生活品質。

抗HER2治療是HER2陽性晚期乳腺癌治療的核心方法,有一定效果,但延長生存時間依然有限,對總生存時間並未有突破性改變。

2018年6月,美國臨床腫瘤學會(ASCO)官方期刊《臨床腫瘤學雜誌》發表了對HER2陽性晚期乳腺癌患者全身療法的指南更新。這是時隔四年後ASCO第二次對HER2陽性晚期乳腺癌做了指南推薦(界哥已對該指南主要內容做了編譯,可查看此鏈接:ASCO指南更新!晚期HER2+乳腺癌患者全身療法臨床指南最新版來了)。

國家衛生行政管理部門和中國抗癌協會等行業學會對HER2陽性晚期乳腺癌也有基於國情的推薦。不過做醫生可不是那麼簡單,能純粹依靠指南做診斷治療的患者只是很幸運的一小部分,大部分臨床中,靈活變通與牢記指南同樣重要。

一線方案選曲妥珠單抗沒得說,二線方案呢?

抗HER2靶向藥物有兩大類藥物,一是抗體類(靶向葯如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗),二是小分子藥物(絡氨酸激酶抑製劑如拉帕替尼)。

中國上市的只有曲妥珠單抗和拉帕替尼,中國醫生只能藉助這兩藥物。一線治療首選曲妥珠單抗;二線治療有兩個方向,一是繼續使用曲妥珠單抗,另一是換為拉帕替尼。

二線治療兩種藥物該怎麼選呢?國外由於藥物種類較多,選擇更多,因此單純比較曲妥珠單抗和拉帕替尼療效的研究很少,中國目前也尚無循證證據。所以臨床實踐中,該如何選擇,可以考慮三點。

一、耐葯特點,如一線治療曲妥珠單抗使用快速耐葯者,可換其他類型藥物;

二、與其聯合的是哪種藥物,如曲妥珠單抗為靜脈給葯,拉帕替尼是口服,聯合用藥通常選擇同樣給葯途徑的,有利於依從性,如果都選口服藥也能減少住院的經濟支出;

三、經濟因素和藥物可及性,兩類葯都可能有短缺現象。

理論上,如果患者還存在HER2過表達,繼續使用曲妥珠單抗更適合;而有HER2胞外區缺失人群,拉帕替尼要優於曲妥珠單抗。當然這些論點還需臨床證據支持。

ASCO此次更新的指南中,推薦曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和紫杉類用於HER2陽性晚期乳腺癌一線治療,曲妥珠單抗-恩坦辛(T-DM1)用於二線治療。

《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識(2018版)》中指出,

  • 當無法獲得帕妥珠單抗時,曲妥珠單抗聯合化療均被證實是有效。T-DM1是曲妥珠單抗治療失敗後首選的治療方案。

  • 在無法獲得T-DM1時,可選擇其他二線治療方案,包括繼續曲妥珠單抗聯合另一種化療藥物、拉帕替尼聯合卡培他濱和曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙靶向。

  • 吡咯替尼聯合卡培他濱、依維莫司聯合曲妥珠單抗和化療,也可作為二線治療的選擇。

  • 另外,對於高度選擇的激素受體陽性/HER2陽性患者,也可選擇內分泌治療與抗HER2治療聯合應用。

2017年《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範》推薦:

  • 對HER2陽性複發轉移乳腺癌,首選治療是抗HER2基礎治療,根據患者激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況,選擇治療方案,使患者最大受益。

  • 一線治療中,曲妥珠單抗聯合化療療效和安全性優於拉帕替尼聯合化療。

化療除了常規葯如紫杉醇,還能用哪些?

ASCO此次指南在一線治療中推薦了紫杉醇,但在臨床實踐中,多種化療葯都可聯合,並非所有人都適合紫杉醇。不僅化療葯,內分泌葯也可聯合,甚至中科院腫瘤醫院有方案是曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的雙靶向治療。

這種聯合需要靈活變通,指南推薦的基本方案要參考和遵循,包括聯合紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等。但臨床工作中,也能嘗試其他藥物,不能完全局限於推薦。

晚期患者幾乎都會進展,進展後涉及到換藥,總有一天常規葯會「用完」。超過90%的患者不能從指南中找到答案,需要我們從指南以外找更多證據,需要醫生的臨床經驗和病史分析。例如一些鉑類藥物,甚至一些非乳腺癌適應證的化療葯,都有可能聯合用於三線、四線、甚至五線及以上治療。

化療時長也要靠醫生的「機智」

化療時長是醫生非常關注的問題,ASCO此次推薦的是:如果患者正在接受HER-2靶向治療和化療的聯合治療,化療的最佳持續時間至少4-6個月或直至療效開始減弱,這取決於毒性反應和疾病進展情況。

晚期患者的化療時長沒有截然固定的標準,不像術後輔助治療,可以規定4個、6個或8個周期。時間常根據臨床實際決定,如果藥物副作用小、效果好,反倒用藥比較久;出現不能耐受的副作用,或療效不佳,需要縮短時間。

《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識(2018版)》提示:

  • 患者接受曲妥珠單抗聯合化療時,應持續至少6-8周期,療程取決於腫瘤療效和患者對化療的耐受程度。

  • 抗HER2治療的最佳持續時間尚不明確,如果沒有出現疾病進展或不可耐受毒性,曲妥珠單抗治療可持續使用至疾病進展,激素受體陽性患者可以考慮曲妥珠單抗聯合內分泌維持治療。

靶向葯通常用到疾病進展,甚至因靶向葯作用時間相對長,在疾病進展後,換化療葯但靶向葯依然可用。

不過靶向葯受很多因素影響,如可及性、經濟學因素造成非醫學因素停葯,在疾病進展或藥物可獲得後可恢復使用。化療葯使用時間反倒可能短,通常用到疾病進展,或因副作用停葯。

靶向葯聯合的「加」和「減」

抗HER2藥物,指南強調要聯合化療。如果聯合化療有效,不太主張很快停葯,因單純抗HER2治療藥物多數效果不很顯著,甚至持續時間會短,例如單純用曲妥珠單抗或拉帕替尼。

未來隨著更多靶向葯在中國上市,腫瘤治療會面臨較大變革,將逐步從原來的細胞毒藥物(化療葯)向靶向葯過度。臨床醫生的策略將面臨兩個問題,

  • 可能是要增加靶向葯,所謂「加法」,也可能要減少化療葯,即「減法」;

  • 或者以往聯合兩種化療葯可能變為聯合一種,甚至摒棄化療葯。

這是未來的趨勢,使副作用減輕、患者生活品質提高,甚至延長生存時間,這種可能性在肺癌等領域也已經可以看到。

馬飛,主任醫師、教授、博士生導師。國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任。兼任中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會(CGOS)總乾事長,北京乳腺病防治學會健康管理專業委員會主任委員,中國抗癌協會乳腺癌青年委員會副主任委員等職。

(本文為醫學界腫瘤頻道原創文章,轉載需經授權並標明作者和來源。)


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