這個新的遺傳性肝病，了解一下

宋元宗

暨南大學附屬第一醫院

鈉牛磺膽酸共轉運多肽（NTCP）缺陷病是SLC10A1雙等位基因突變導致的一種新的遺傳性膽汁酸代謝病，在我國可能並不罕見。NTCP缺陷病以兒童期顯著而持續性的高膽汁酸血症為主要臨床特徵，並可能參與新生兒高膽紅素血症、嬰兒早期膽汁淤積症和妊娠膽汁淤積症的形成。NTCP缺陷病目前缺乏特異性治療手段，但通常預後良好。SLC10A1基因分析有助於該病患者及時確診，同時避免不必要的檢查和乾預。

1 NTCP及其編碼基因SLC10A1

NTCP是一種表達於肝細胞基側膜的轉運蛋白。在結構上，成熟NTCP是一種分子量約為55 kD的糖蛋白，而非糖基化NTCP含349個氨基酸殘基，有9個跨膜結構域，分子量約為37 kD。NTCP主要功能是作為溶質載體10（SLC10）家族的重要成員之一，以鈉依賴方式，將結合型膽汁酸從血漿攝取入肝細胞，在膽汁酸腸肝循環中發揮重要作用。此外，某些甾體激素、甲狀腺激素、藥物以及藥物與膽汁酸的結合體也是NTCP攝取的底物。近來研究發現，NTCP還是HBV和HDV進入肝細胞的受體。

NTCP的編碼基因SLC10A1位於染色體14q24.2，全長約21.9 kb，其編碼區由5個外顯子和4個內含子構成，轉錄產物長2049 bp，包含一個1050 bp的開放讀碼框；非編碼區除了5′ 和3′ 非翻譯區，還包含一個長約1.2 kb的啟動子區域，而5′非翻譯區和啟動子區域含多種順式調控元件，其中CEBP-β和HNF3β已經被證實參與人類SLC10A1基因表達的調控。

2 變異p.Ser267Phe的致病性及其重要意義

體外功能學研究已經證實，人類SLC10A1基因高頻變異p.Ser267Phe雖然不影響NTCP對硫酸雌酮的攝取能力，但是會導致其攝取膽酸和牛磺膽酸的功能幾乎完全喪失。同源肽氨基酸序列比較排序結果表明，人NTCP分子的第267位絲氨酸在不同物種中高度保守，而SIFT、Polyphen-2 和MutationTaster等生物信息學軟體預測也均提示p.Ser267Phe變異具有致病性。近年來，臨床實踐中越來越多的p.Ser267Phe變異純合子患者被發現存在顯著而持續的高膽汁酸血症，證實該變異是一個足以影響NTCP膽汁酸攝取功能的致病性變異。

需要指出的是，p.Ser267Phe在我國乃至東亞人群中屬於高頻變異。有研究證實，該變異的等位基因頻率在廣州小樣本健康志願者中為4.7%(7/150)，在廣州另一醫院健康志願者中高達10.9%(400/3656)，而在中國、韓國和越南人群中分別達到了7.4%(23/312)、3.1%(9/294)和9.2%(28/306)。根據千人基因組計劃的研究數據，該變異的等位基因頻率具有明顯種族差異，在非裔/歐裔美國人和西班牙語人群中陰性，而在東亞人群頻率較高；在我國華南漢族和傣族以及越南人群中，該變異等位基因頻率分別高達8%、12%和11%，提示NTCP缺陷病可能影響我國華南0.64%的漢族人群和1.44%的傣族人群，以及1.21%的越南人群。由於該變異在抵抗HBV感染方面的優勢，其在東亞人群中的高等位基因頻率被推測是進化過程中正向選擇的結果。

SLC10A1高頻變異p.Ser267Phe致病性的確定，顯然對於東亞，尤其我國華南地區廣大NTCP缺陷病患者的確診和管理具有重大意義。另一方面，該變異在我國人群中的高等位基因頻率，導致很多二代測序機構在分析檢測數據時將其默認為不具有致病性的單核苷酸多態性，從而導致NTCP缺陷病患者的漏診，這一點應該引起學界足夠重視。

3 NTCP缺陷病的臨床表現和SLC10A1變異譜

國際首例NTCP缺陷病患兒由荷蘭學者Vaz等在2015年報導。作為一種新的遺傳性膽汁酸代謝病，本病臨床表型和SLC10A1基因型特徵需要深入研究總結。截至2019年5月，國內外文獻共報導NTCP缺陷病患者24例，其中兒童和成人患者分別為10例和14例，其共同臨床特點為高膽汁酸血症，遺傳方式符合常染色體隱性遺傳特徵。作為NTCP缺陷病的重要代償機制，肝細胞基側膜有機陰離子轉運蛋白異二聚體OATP1B1/1B3除了攝取膽紅素，還能夠以非鈉依賴性方式攝取膽汁酸，而該二聚體的發育成熟在人類中呈明顯的年齡依賴性，從新生兒到嬰兒再到兒童期其表達量逐漸增多，並在7歲後穩定於成人水準。最近有動物實驗表明，由於OATP1B1/1B3的強大代償作用，即使用Myrcludex B特異性抑製NTCP的膽汁酸攝取功能，小鼠血漿總膽汁酸水準也能夠維持正常。因此，可以預測NTCP缺陷病患兒原本顯著升高的血漿總膽汁酸水準，可能隨著年齡增長而逐漸改善，到成人期接近正常，甚至在空腹等特定條件下偶爾出現正常檢查結果。此外，本病成人患者普遍缺乏陽性癥狀和體征，但個別患者被診斷為妊娠膽汁淤積症，甚至因此選擇剖宮產。而部分NTCP缺陷病患兒表現為新生兒高膽紅素血症或者嬰兒早期膽汁淤積症，個別患兒因此接受腹腔鏡甚至剖腹探查等創傷性檢查，這可能與新生兒期/嬰兒早期膽紅素來源豐富而OATP1B1/1B3功能尚未成熟有關。

在已報導的NTCP缺陷病患者中，SLC10A1基因變異c.800C＞T(p.Ser267Phe)最常見, 尤其在我國患者中，其等位基因頻率高達95.5%(42/44)，在SLC10A1變異譜中佔據絕對優勢。此外，還檢測到c.755G＞A(p.Arg252His)、c.263T＞C(p.Ile88Thr)和 c.615_618del (p.Ser206Profs*12)等其他SLC10A1變異類型。隨著本病患者確診數量增多和更多新的致病性SLC10A1變異類型的發現，對NTCP缺陷病患者臨床表型和SLC10A1變異譜的科學認識也會更趨全面和深入。

4 診斷和鑒別診斷

NTCP缺陷病目前缺乏成熟的臨床和生化診斷標準。在新生兒期高膽紅素血症和嬰兒早期膽汁淤積症基礎上顯著而持續性的高膽汁酸血症提示本病，SLC10A1基因分析發現雙等位基因致病性變異是可靠的確診依據。

NTCP缺陷病應注意與生理性淤膽相鑒別。生理性淤膽是指新生兒甚至嬰兒血清總膽汁酸水準高於健康成人的現象。人類NTCP分子翻譯後的糖基化過程大約在出生後滿1歲時才能完全成熟，而糖基化對於NTCP在肝細胞基側膜的正確定位至關重要，這被認為是對生理性淤膽的科學解釋。Suchy等曾觀察到甘膽酸和結合型鵝脫氧膽酸血清水準在新生兒中升高，並分別持續至4月和6月齡才降至大齡兒童餐後水準。Kawasaki等發現，新生兒出生後血清總膽汁酸逐日上升，至出生後6 d達峰值（27.1±8.6）μmol/L，並持續至1月齡（27.1±10）μmol/L，之後逐漸下降，並在 4~6 歲時降至（6.3±1.8）μmol/L，與成人總膽汁酸水準相當。Polkowska等觀察到類似現象：新生兒期總膽汁酸水準為（19.6±5.2） μmol/L，1月齡時達峰值（22.2±5.1）μmol/L，之後緩慢下降至成人水準（5.1± 2.9）μmol/L。

有研究發現，人類SLC10A1基因高頻變異p.Ser267Phe不但導致NTCP無法攝取膽汁酸，而且消除了HBV或HDV感染肝細胞的能力，說明以上病毒感染肝細胞與NTCP攝取膽鹽具有重疊的分子基礎，而病毒感染可能干擾NTCP的正常功能。臨床實踐中也發現，某些HBV攜帶者血清總膽汁酸水準升高，但SLC10A1基因分析並不支持NTCP缺陷病診斷，說明在人體內HBV確實可以干擾肝細胞的膽汁酸攝取功能{。HBV標誌物檢測和SLC10A1基因分析，可有效區分NTCP缺陷病患兒和HBV攜帶者狀態。

此外，伴有顯著而持續性高膽汁酸血症的新生兒高膽紅素血症、嬰兒早期膽汁淤積症和妊娠膽汁淤積症患者，均有必要通過SLC10A1基因分析，以排除NTCP缺陷病可能。

5 治療及結局

目前NTCP缺陷病尚缺乏特異性治療藥物，對症支持治療是主要的管理手段，一般不需要創傷性的檢查或治療。部分患兒存在鋅和維生素D的缺乏，需要及時糾正。本病新生兒期高膽紅素血症是以間接膽紅素升高為主，光療等常規治療方法效果理想。嬰兒早期膽汁淤積症多為暫時性，會隨著年齡增長而逐漸消失。本病在部分孕期女性表現為妊娠膽汁淤積症，但剖宮產的必要性需要謹慎評估。

目前文獻報導的NTCP缺陷病患者短期臨床結局均良好，迄今未發現因本病出現死亡或者肝硬化等嚴重預後的報導。然而，本病患者高濃度血漿總膽汁酸水準對人體健康有何影響？妊娠期是否會影響胎兒發育？本病肝臟病理和血清GGT水準改變有何特徵？是否存在肝外表現？其遠期預後如何？諸多問題，均有待今後深入研究解決。

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引證本文：宋元宗. 鈉牛磺膽酸共轉運多肽缺陷病的發病機制、臨床表現及診療進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(8): 1690-1692.