幽門螺桿菌感染，不僅僅與胃癌相關！

幽門螺桿菌是一種高感染率的常見細菌。流行病學證實胃炎、消化性潰瘍、非賁門胃癌、低級別B細胞MALT淋巴瘤等均與幽門螺桿菌感染有關，早在1994年，國際癌症研究機構將幽門螺桿菌定義為Ⅰ類致癌原，可能作為「啟動子」觸發correa級聯反應，即正常胃黏膜-慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生/不典型增生-腸型胃癌，增加了胃癌發生的風險。

幽門螺桿菌感染不僅是胃癌發生的高危因素，也與其他消化系統腫瘤，如食管癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌等的發生密切相關，根除幽門螺桿菌治療可預防消化道惡性腫瘤的發生，使高危患者獲益。

幽門螺桿菌與胃癌

據國際癌症研究機構統計，胃癌在惡性腫瘤死因構成中高居第3位，全球每年約有72萬餘人死於胃癌，而這些患者約半數來自中國，我國已經成為全球胃癌高發區之一。幽門螺桿菌感染是胃癌發生的重要病原學因素，約78%的非賁門癌與幽門螺桿菌感染有關。根除幽門螺桿菌治療可能成為預防胃癌發生、降低病死率的重要策略之一。

Lee等對根除幽門螺桿菌以預防胃癌發生的有效性進行了綜合24項研究，對48064個病例的大樣本進行了meta分析，結果顯示，根除幽門螺桿菌能夠有效降低胃癌發病的風險(IRR=0.53，95%可信區間0.44~0.64)，並在分層分析中指出胃癌發病高危因素的人群根除幽門螺桿菌獲益更大。

幽門螺桿菌感染造成嚴重臨床結局的發生是一個長周期、多因素共同作用的複雜過程，這與感染菌株毒力因子差異、幽門螺桿菌與宿主相互作用以及環境因素密切相關。目前，幽門螺桿菌的致癌機制尚不明確，可能與其粘附定植、免疫逃逸、細胞損傷等有關。

幽門螺桿菌通過一系列外膜蛋白與宿主細胞表面受體相互作用，牢固粘附於胃黏膜上皮細胞，長期持續的感染是胃癌發生的基礎。幽門螺桿菌能夠長期定植於胃內，不被宿主先天及獲得性免疫反應清除，其關鍵策略是免疫逃逸，而毒力因子是免疫逃逸的重要結構基礎。幽門螺桿菌誘導胃粘膜上皮細胞的DNA損傷是其致腫瘤發生的重要環節。既往動物實驗及細胞實驗證實，幽門螺桿菌可以誘發宿主細胞DNA雙鏈斷裂，導致基因組不穩定以及染色體畸變，從而發生癌變。

幽門螺桿菌與食道癌

上圖:早期食管癌內鏡影像

食管癌的發病率高、致死率高、診斷率低，其發病機制尚不明確。近年來，幽門螺桿菌與食管癌發生的相關性成為目前研究的熱點。幽門螺桿菌與食管腺癌的發生髮展關係密切。

但幽門螺桿菌對於食管腺癌的發生究竟是起到保護作用還是致病作用，根除幽門螺桿菌是否能夠使感染者獲益仍存在爭議。

Corley等曾提出胃內幽門螺桿菌感染對於反流性食管炎、Barrett′s食管的發病起到保護作用，這可能減少了癌前疾病的發生。流行病學指出，幽門螺桿菌感染者食管腺癌的發病率與非感染者相比，降低了約40%。

另有研究指出，幽門螺桿菌20%~70%可能定植於胃上皮化生的食管下段，能夠通過破壞細胞增殖與凋亡的平衡引起炎症反應、腸上皮化生、甚至食管癌。幽門螺桿菌CagA陽性菌株可以誘導食管非特異性胃柱狀上皮化生的粘膜發生DAPA、THBS1基因甲基化，從而造成感染粘膜的細胞生長、分化以及腫瘤抑製機制的紊亂。根除幽門螺桿菌有可能早期阻斷Barrett′s以及Barrett′s相關腺癌的發生。Liu等構建了幽門螺桿菌感染鼠胃食管反流病模型，提出幽門螺桿菌定植於食管能夠誘導嚴重的食管炎，並且增加了Barrett′s食管及食管腺癌的發病風險，其致病機制可能是幽門螺桿菌感染上調了COX-2的表達，從而誘導了腸上皮化生，進而促進了腫瘤的形成。

而在食管鱗狀細胞癌患者中，感染幽門螺桿菌組與未感染對照組相比較，食管鱗癌的發病率無顯著差異，這說明幽門螺桿菌可能並不能增加其發病風險。

幽門螺桿菌與結腸癌

上圖：內鏡下鉗取結腸活檢示意

結直腸癌的發病率在東亞地區呈現持續升高的趨勢，對於高風險個體進行早期篩查並進行有效的隨訪是預防結直腸癌發生的有效方法。吸煙、飲酒、代謝綜合征等均為結直腸癌高危因素。

有研究表明，幽門螺桿菌感染也能夠增加結直腸惡性腫瘤的發病風險。

在對4466例行胃鏡及腸鏡檢查患者進行研究發現，結腸腺瘤患者幽門螺桿菌的感染率是對照組的1.28倍（95%可信區間1.11~1.47），而這種差異在進展期腺瘤（OR=1.84，95%可信區間1.25~2.70）及多發腺瘤（OR=1.72，95%可信區間1.26~2.35）中更加顯著，幽門螺桿菌感染可能是結腸腺瘤發生的獨立危險因素。

但一項納入了392例幽門螺桿菌血清學陽性患者及774例陰性對照的巢式患者研究分析了高加索人種幽門螺桿菌血清學陽性與結腸癌發病風險的相關性，但差異無統計學意義（P>0.05)，這可能意味著幽門螺桿菌與結直腸癌發病風險的相關性是人群依賴性。幽門螺桿菌感染誘髮結直腸癌的機制尚不明確。

幽門螺桿菌感染誘髮結腸癌的可能機制：

1）幽門螺桿菌感染通常能使胃泌素分泌增加，作為有絲分裂原誘導腸粘膜細胞的增殖，從而引起細胞惡變，高胃泌素血症可以使結腸癌的發病風險增加4倍。

2）幽門螺桿菌感染使胃酸減少，可能造成腸道菌群失調，從而使結腸腫瘤的發病風險升高。

3）幽門螺桿菌毒力因子可誘發炎症反應，損傷腸粘膜上皮細胞，從而導致結腸癌的發生。

幽門螺桿菌與原發性肝癌

上圖：原發性肝癌超聲影像，肝靜脈內癌栓形成

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其致病機制尚未完全明確，普遍認為其與慢性病毒感染有關。其中，乙型肝炎病毒感染佔50%以上，即原發性肝癌的典型發生過程為乙型肝炎病毒感染-慢性肝炎-肝硬化-肝癌。

幽門螺桿菌感染與原發性肝癌的相關性，可能是其為致病因素或者伴發感染，再次為原發性肝癌的致病機制研究打開了細菌-肝癌的新視角。

Nilsson等在肝細胞癌及膽管細胞癌樣本中證實了幽門螺桿菌及其相似物種的存在。Dore等發現肝細胞癌幽門螺桿菌陽性率為73%，遠高於肝硬化的58%及慢性肝炎的39%。

近年來，有研究發現，幽門螺桿菌與乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染關係密切，其可能在肝硬化向原發性肝癌進展過程中起到協同作用。幽門螺桿菌定植於肝的機制尚不明確，可能與胃內細菌通過門靜脈易位有關，尤其是在慢性肝病進展為門脈高壓之後更易發生。

體外實驗證實，幽門螺桿菌能夠通過其毒力因子粘附於肝細胞表面，並通過細胞表面受體β1-integrin侵入肝細胞內部，這種內化作用可能是幽門螺桿菌逃避宿主免疫系統清除的重要策略，而長期的幽門螺桿菌感染能夠破壞肝細胞增殖與凋亡的平衡，增加轉化生長因子(TGF)-β1介導腫瘤發生的風險。

幽門螺桿菌菌株的特異性與肝疾病的嚴重程度有關，毒力因子在其致病過程中起到重要作用。

幽門螺桿菌感染與膽管細胞癌的發生也有密切關係。Boonyanugomol等發現，膽管細胞癌患者幽門螺桿菌感染率較對照組顯著升高，並在膽管癌細胞系中證實CagA致病島編碼基因參與了幽門螺桿菌的內化過程，並通過NOD1以及MyD88依賴性途徑誘導膽管癌細胞產生IL-8，誘發炎症反應。

幽門螺桿菌與胰腺癌

上圖：胰腺解剖位置示意

近年來，胰腺癌的發病率明顯上升，但早期無明顯癥狀，多於進展期得到診斷，且對治療反應差，是高病死率的惡性腫瘤之一。

目前，幽門螺桿菌與胰腺癌的發病存在相關性，但結論尚存爭議。

Xiao等在meta分析中發現，幽門螺桿菌感染與胰腺癌的發生關係密切，而且在亞組分析中發現，在歐洲及東亞地區人群中相關性更加顯著，而在北美洲人群中無顯著相關性，CagA陽性菌株與胰腺癌的發病並無確切關係，這提示幽門螺桿菌可能是胰腺癌發生的危險因素，這種相關性可能存在人種及地區差異。

而一項歐洲人群的巢式病例對照研究中並未發現幽門螺桿菌血清學陽性或CagA血清學陽性與胰腺癌發病風險存在顯著相關性。而Ai等發現胰腺癌患者幽門螺桿菌感染率及CagA陽性率顯著高於對照組，推測幽門螺桿菌是胰腺癌發病的高危因素，根除幽門螺桿菌治療可預防胰腺癌的發生。

Takayama等將幽門螺桿菌與胰腺癌細胞共同培養，發現幽門螺桿菌感染能夠激活NK-κB、AP-1、SRE信號通路，並能夠誘導IL-8及VEGF釋放，幽門螺桿菌毒力因子CagA能夠進入胰腺癌細胞，推測幽門螺桿菌致胰腺癌的機制與其致胃癌機制相似。

結 語

近年來，消化系統惡性腫瘤的發病率逐年上升，明確惡性腫瘤的高危因素，並進行早期乾預是預防惡性腫瘤發生的重要策略。幽門螺桿菌感染是胃癌的致病因素之一，憑藉其特有的生物學特性及毒力因子能夠粘附定植於胃粘膜上皮細胞、逃避宿主免疫監視並持續損傷胃粘膜上皮細胞，在癌前疾病發生前進行根除幽門螺桿菌治療，能夠有效預防胃癌的發生。

另外，幽門螺桿菌也可能是食管癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌發生的高危因素，但其相關性尚存在爭議，致病機制尚不清楚。根除幽門螺桿菌治療是否能夠預防消化系統惡性腫瘤的發生，使高危人群獲益還有待於進一步研究。

黃東平教授 同濟大學附屬普陀人民醫院（江寧路1291號）外科主任醫師 外科副主任兼中西醫結合肛腸科主任 每周二下午、周四上午專家門診。

東平醫生具有豐富的外科理論知識和熟練的手術操作技能，擅長結直腸癌、胃癌根治術、微創外科（腹腔鏡膽囊切除術、超聲引導下痔動脈結紮術等）、結直腸癌、胃癌圍手術期和急性胰腺炎以及腫瘤病人的腸內外營養支持。完成腹腔鏡膽囊切除術 3500餘例，腹腔鏡胃、結直腸癌根治術300餘例，超聲引導下痔動脈結紮術?痔核懸吊術700餘例，並創建了上海市同級同類醫院中第一家規範化臨床營養中心。