一種直接針對HBV，另一種不直接針對HBV，是通過調動或喚醒免疫細胞來清除HBV
直接作用於B肝病毒生命周期更多步驟抗病毒藥物（DAA）和新型免疫調節劑（以激活或增強免疫）是開發慢性B肝創新藥的兩個大方向。其中，PD-1/PD-L1就屬於新型免疫調節劑，這個方向的藥物開發也得到更多臨床醫生的認可。
B肝新藥研發兩方向，DAA和新型免疫調節劑，開發側重於有所不同
歌禮生物製藥公司的ASC22 (Envafolimab) ，是一種針對PD-L1採用皮下給藥的單克隆抗體。在其2a期單劑量遞增臨床研究中，研究人員對三種皮下給藥劑量（分別是0.3mg/kg、1.0mg/kg和 2.5mg/kg，一劑3名受試者）進行了為期12周的隨訪，研究目的是探索 ASC22在慢性B肝受試者中的安全性和初步療效。
結果表明，有效性方面——單劑量給藥後，B肝表面抗原（HBsAg）水準呈劑量依賴性從 0.08下降至 1.2 log IU/mL；安全性方面——僅報告1級不良反應，且耐受性良好（試驗數據和結論來自：歌禮製藥以往已公布進展）。
開發PD-1單克隆抗體用於臨床概念驗證評價其對B肝的有效性，源自於在早期研究人員在動物實驗中關注到的相關免疫反應。比如，在轉基因小鼠模型實驗中，HBV特異性T細胞在接觸肝HBV抗原後迅速產生 IFN-γ。CTL上PD-1表達的增加會抑製 IFN-γ產生。使用抗PD-1抗體治療後，IFN-γ產生的抑製出現延遲，更重要的是，還觀察到產生IFN-γ的T細胞增殖。
除 T細胞上PD-1的上調外，還觀察到慢B肝肝細胞上PD-L1的上調並可能導致T細胞衰竭。然而，PD-L1在非病毒性肝炎和其他炎症性疾病中也會增加，這使得很難預測PD-L1是否與T細胞耗竭有關，或者它是否是控制炎症的反作用穩態機制。
T細胞耗竭，不僅是PD-1/PD-L1過度表達結果，其他的抑製劑也可能協同作用導致T細胞功能障礙。因此，針對上述相互作用途徑的組合療法，可能有助於恢復T細胞功能。此外，我們還需要簡單介紹CTLA-4檢查點抑製劑，和PD-1相似，CTLA-4在T細胞表面表達。它通過直接抑製TCR信號或阻斷B7（CD28 的靶標）來抑製T細胞的激活。
在慢性HBV感染期間，T細胞上的CTLA-4 表達以及其他導致T細胞耗竭的抑製性分子增加。基於上述發現，PD-L1單克隆抗體和CTLA-4檢查點抑製劑都是用於開發B肝新型免疫調節劑的方向。
小番健康結語：如開篇所介紹，我們一般可以把B肝創新藥開發分成兩個大方向，一個是開發針對HBV生命周期不同步驟的新藥，比如病毒進入抑製劑、衣殼抑製劑、B肝表面抗原抑製劑等，另一個方向是提高宿主的先天免疫反應，如Toll樣受體激動劑，或者是改善宿主適應性免疫，比如檢查點抑製劑或治療性B肝疫苗。
以上這些藥物靶點所產生的研究藥物，多數仍然處在臨床前或臨床開發階段，相對較高的B肝表面抗原清除率是評價這些研究藥物有效性的重要考量。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室