像身體的其他器官一樣，我們的大腦也無法逃脫歲月留下的痕跡。衰老，是人類無法逆轉而又必須面對的現實，而阿爾茨海默症（Alzheimer"s disease，AD）就是一種主要與衰老相關的神經退行性疾病。
近日，麻省理工學院（MIT）大腦與認知科學系教授蔡立慧帶領的研究團隊另闢蹊徑，發明了一種非侵入性的神奇「 40 赫茲」治療方法，這種基於頻率為 40 赫茲的「光+聲音」刺激，有效地減緩了小鼠的阿爾茨海默症進程。該研究發表在 3 月 14 日的 Cell 上。
蔡立慧告訴 DeepTech ，這種療法對於阿爾茨海默症而言，可以說是一種「減緩」，但目前並沒有足夠的證據證明這種療法可以「逆轉」疾病。她表示，其團隊剛剛開始人體研究，希望測試該療法在早期阿爾茨海默症患者身上的效果。
圖源：Keystone Health
在 2016 年，蔡立慧帶領的研究團隊就曾發現，40 赫茲的光能夠刺激小鼠大腦的 γ 腦電波，減少大腦中的 β 澱粉樣蛋白。
2019 年，該團隊進一步證明了 40 赫茲的聲音可以達到相同的效果，並且可以提升實驗小鼠的認知能力。通過進一步的研究，研究者發現在小鼠大腦中行使「吞噬功能」的免疫細胞——小膠質細胞水準有所上升，血管直徑也有所增加，而這二者很可能正是減緩阿爾茨海默症的原因。
圖源：Cell
隻通過光和聲音就可以清除大腦中的 β 澱粉樣蛋白沉積，這一非侵入性的治療方法一旦在臨床試驗中證明同樣有效，將會打開阿爾茨海默症治療的新格局。
像盲人摸象般探尋真相
阿爾茨海默症，俗稱老年人癡呆症，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙。1906 年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發現並以他的名字命名這種疾病。至今，百餘年已經過去，人們仍舊沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。
阿爾茨海默症多發於 65 歲以上的老年人，且隨年齡增大風險增加，超過 85 歲的人群中幾乎有一半人會患病。一旦發病，患者及其家庭便開始了漸進式的漫長折磨，篤定的悲劇結果，卻又對何時要面對何種進程充滿未知。
圖 | 健康大腦與阿爾茨海默症患者大腦（右）（圖源 Jessica Wilson/Science Photo Library）
目前僅美國就約有 550 萬人患有阿爾茨海默症，50 萬人患有帕金森症，在我國，阿爾茨海默症患者數目約為 1000 萬，且每年約有 30 萬新發病例。
數十年來，眾多研究團隊希望找到阿爾茨海默症背後的真正致病原因，但卻屢屢折戟沉沙。時至今日，仍舊沒有有效的治療方法面世。
目前對於此病的致病機理眾說紛紜，主流的觀點主要集中在類澱粉樣蛋白質堆積以及 Tau 蛋白質過度磷酸化這兩方面。
與健康腦相比，阿爾茲海默症患者會出現腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默症患者大腦中的 β 澱粉樣斑塊和神經纖維纏結清晰可見，其中神經纖維結是由 Tau 蛋白質過度磷酸化並且堆積在細胞內聚集而成，而 β 澱粉樣斑塊則是既不可溶、又不降解的 APP 蛋白肽段堆積而成，在與學習及記憶相關的海馬體區域最為豐富。
持澱粉樣假說的研究者們多以 β 澱粉樣蛋白為靶向，試圖阻止或分解 β 澱粉樣蛋白斑塊的形成。
圖 | 蔡立慧教授與同事（圖源 MIT 官網）
2016 年，製藥巨頭禮來（Eli Lilly）公司宣布其以 β 澱粉樣蛋白為靶向的 III 期阿爾茨海默症臨床試驗藥物 Solanezumab 以失敗告終，而在此之前，禮來已經為此努力了 27 年，耗資 30 億美元。
2017 年 5 月，跨國葯企葛蘭素史克（GSK）縮小了其位於中國研發中心的全球神經科學領域研發活動。2018 年 1 月，全球最大製藥企業輝瑞公司宣布將結束進行中的神經學類疾病研究項目，主要集中在阿爾茨海默症及帕金森症的潛伏期、I 期、II 期的早期臨床試驗中。
究其失敗原因，可以歸結為無法對阿爾茨海默症進行早期診斷、難以在臨床試驗中招募到同質化的患者、難以確定病程進展的生物標誌物，以及藥物難以被大腦良好吸收等。
但更重要的，同樣也是我們最不情願接受的原因就是：我們對阿爾茨海默症仍舊然不夠了解。
有魔力的 40 赫茲
阿爾茨海默症的藥物研發徘徊不前，此時一條獨辟的蹊徑開始展露容顏。
以往的研究發現，阿爾茨海默症患者大腦的 γ 波呈現異常，但一直以來，研究者們都將其視為疾病的結果。
腦波，是指人腦內的神經元細胞之間傳遞信息時產生的生物電信號。人類的大腦在不同行為及狀態下可以產生多種腦波，常用的為 β 波、α 波、θ 波、δ 波和 γ 波等。其中 γ 波的頻率為 25~100 赫茲（通常為 40 赫茲），當我們集中注意力、做決定或者使用記憶時，主要是這一頻率的腦電波。
蔡立慧的想法與眾不同，她認為如果沒有足夠的線索，將 γ 波的異常進行定性是不足以讓人信服的。換言之，如果假設因為患者大腦的 γ 波異常而導致疾病，這種說法也是可能的。
那麼，為何不彌補一個正常的 40 赫茲 γ 波？基於這一想法，蔡立慧在 2016 年帶領研究團隊，首先選擇頻率為 40 赫茲的閃光對實驗小鼠進行光刺激。研究發現，經過每天 1 小時的處理，小鼠視覺皮層的 β 澱粉樣蛋白及 Tau 蛋白水準顯著降低。
但光線的作用只能局限在大腦的視覺皮層，而這，與我們更關注的與記憶相關的海馬區還有一定距離。
隨後，他們選擇了頻率同為 40 赫茲、受限更少的聲音作為動物實驗的媒介。同樣使實驗動物每天暴露在 1 小時的聲音處理下，7 天后實驗小鼠聽覺皮層和海馬區中的β澱粉樣蛋白明顯減少，同時小鼠的認知能力增強。
圖 | 與未處理小鼠（右）相比，實驗小鼠（左）在接受聲音和光雙重刺激後，大腦中的澱粉樣蛋白斑塊明顯減少（圖源：MIT 官網）
那麼「光+聲音」雙管齊下又會如何呢？結果讓研究團隊喜出望外，二者的結合發揮了更大的積極作用，更多的 β 澱粉樣蛋白被清除。進一步的研究發現，行使「免疫吞噬」功能的小膠質細胞的數量增加，並且大腦內的血管直徑也有所增大，而這很可能是大腦清除 β 澱粉樣蛋白的重要途徑。
目前這一非侵入性療法的臨床試驗正在展開。一旦成功，將為阿爾茨海默症的治療打開新的格局。不過，如果你以為現在開始聽聽噪音、照照閃光燈就可以減緩或預防阿爾茨海默症的發生，那可為時尚早，動物實驗與臨床試驗中間充滿了未知。
圖源 CNRS News
儘管看起來前路漫漫，解密阿爾茨海默症的道路也顯得迷霧重重，但只要發現了因果關係，研究者們很快就可以順藤摸瓜，手刃疾病。更何況，即使再多的失敗也不會打擊投資者和研究者的熱情，畢竟在衰老面前，任何人都無處可逃，只能迎擊。
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