乳腺癌太狡猾！化療了居然更易轉移？

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化療還是要做的，並且還要做得更好！

文丨鯨魚

本文提要

乳腺癌：化療，難道適得其反？
外泌體：轉移，但不止於轉移！
新方向：探索，才能造福患者…

乳腺癌：化療，難道適得其反？

化學治療（chemotherapy）是繼手術切除、放射治療之後又一重要的腫瘤治療手段。其中，在腫瘤切除後「乘勝追擊」、將腫瘤「趕盡殺絕」的化療被稱為 輔助化療（adjuvant chemotherapy），而在為了創造手術機會、為獲得更好療效等目的而在術前進行的化療則被稱為 新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）^[1]。新輔助化療能夠給浸潤性乳腺癌的患者帶來長期的獲益，包括降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率等，推薦的化療方案為蒽環類和（或）紫杉類藥物的聯合化療方案^[2]

Fig 1.1 胸前那點事兒，不容忽視！^[3]

然而，乳腺癌的化療並非十全十美，甚至有時化療還能促進乳腺癌的轉移！

先前就有許多研究報導，乳腺癌化療常用的 紫杉醇（paclitaxel, PTX）就可能在小鼠的乳腺癌模型中起到促進轉移的作用，通過促進肺上皮細胞表達血管上皮細胞生長因子受體（vascular-endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1，化療讓腫瘤細胞更容易「黏」在肺裡並實現轉移^[4]，可謂是救了乳腺，卻把肺給「廢」了。而另外一種蒽環類藥物 多柔比星/阿黴素（doxorubicin, DOX）也好不到哪兒去。兩種化療藥物均能增強乳腺癌細胞「流竄」到血液中的能力^[5]，讓轉移愈演愈烈！

Fig 1.2 研究發表在Nature Cell Biology^[6]

看來，化療可能讓腫瘤轉移並不什麼新鮮事！如果腫瘤對於化療有抗性，那麼發生轉移的風險會更高。化療藥物不僅在腫瘤細胞面前「軟弱無力」，甚至還會讓腫瘤細胞趁機「暗度陳倉」，悄悄地轉移到肺、骨等其他組織器官中去。

最近又有研究進一步證實了這一觀點^[6]。這項研究由瑞士洛桑聯邦理工學院（école Polytechnique Fédérale de Lausanne, EPFL）Michele De Palma長官，最近發表在了Nature Cell Biology上^[6-8]

Fig 1.3 EPFL主頁也報導了這一發現^[7]

難道乳腺癌患者化療，真的得不償失？

外泌體：轉移，但不止於轉移！

問題的關鍵在於外泌體（exosome）！

Fig 2.1 外泌體被釋放到細胞外^[10]外泌體，顧名思義是指由各種細胞釋放的小囊泡，內部包含蛋白質、脂質以及RNA等物質，能在機體局部或全身的細胞間通訊中起作用^[9]。同時，外泌體是細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）的一種，在腫瘤的發展、轉移、診斷、預後、檢測中均有作用^[10]而在本次研究中，科學家們在乳腺癌模型小鼠中深入探索了 紫杉醇和阿黴素在化療過程中誘導腫瘤細胞外泌體形成，外泌體促進腫瘤細胞轉移的過程^[6]

Fig 2.2 HE切片及免疫熒光均提示PTX組更易轉移^[6]

研究首先證實了紫杉醇化療組（PTX）較對照組（CREMO）更容易引起乳腺癌的轉移。HE染色的病理切片中可以見到，PTX組的乳腺癌轉移數量和平均尺寸均更大；免疫熒光的結果顯示，肺組織內的紅色的腫瘤細胞也較對照組更為密集。

Fig 2.3 透射電鏡下的EV以及PTX-EV促進腫瘤轉移的效果^[6]

PTX化療誘導的腫瘤細胞EV分泌是促進小鼠的乳腺癌轉移的關鍵。研究人員分別從PTX組和CREMO組中收集了外泌體，向小鼠體內分別注射了兩種EV以及腫瘤細胞。結果發現，PTX組的小鼠肺內的腫瘤數量較多。這可能與PTX-EV能夠促進腫瘤細胞定植有關。

Fig 2.4 PTX-EV中Anax6表達增加，而不表達Anax6的EV不促進腫瘤轉移^[6]

隨後，研究人員證明了PTX化療能夠促進腫瘤細胞分泌EV並且分泌的EV中富含膜聯蛋白A6（annexin A6, ANXA6）。這一蛋白可能就是化療讓乳腺癌細胞更容易「黏」在肺上皮細胞中，因此也更易轉移的關鍵。在後續的實驗中，不表達Anax6的EV並不能使促進乳腺癌的肺轉移，進一步證實了這一觀點。

Fig 2.5 Ccr2參與了腫瘤轉移的過程^[6]

這些含有ANXA6蛋白的EV就是乳腺癌轉移的「幕後黑手」。在ANXA6蛋白的誘導之下，肺會分泌更多的CCL2蛋白並吸引LyC+的單核細胞（monocyte）跑來「湊熱鬧」。這些蛋白和單核細胞在肺部一碰頭就開始「搞事情」，一起為腫瘤細胞的轉移搭建了一個「安樂窩」，通過改變腫瘤微環境（tumour microenvironment, TME）促進了癌細胞在肺部的生存和生長，而這也正是腫瘤轉移的第一步。

Fig 2.6 乳腺癌患者化療前後EV內ANXA6水準變化^[6]

最後，研究人員從動物走向了真正的乳腺癌患者。研究人員分別在6名乳腺癌患者化療前（pre-treatment）、阿黴素化療後（AC）以及紫杉醇化療後（PTX）抽取了血液樣本並提取了其中的EV。結果發現，阿黴素和紫杉醇化療均會導致患者體內ANXA6蛋白的增加。其中，5名對化療有部分/完全反應的患者EV中的ANXA6蛋白水準最終降低，這可能反映了腫瘤的縮小。而在1名不幸對化療沒有反應的患者的中，其EV內的ANXA6蛋白也持續升高。

Fig 2.7 外泌體與腫瘤轉移^[10]

其實，除了乳腺癌之外，外泌體還與其他許多腫瘤的轉移有關，包括黑色素瘤、胰腺癌、攝護腺癌、結直腸癌等。然而，雖然研究確定了化療和乳腺癌之間的新聯繫，但這並不意味著我們要放棄化療。相反，我們的目標是更好的化療！

新方向：探索，才能造福患者…

Fig 3.1 Michele De Palma, PhD^[7]本次研究的通訊作者、來自EPFL副教授Michele De Palma指出^[8]： 這一研究並不是要阻止患者選擇化療。正如臨床試驗的結果所示，對於許多侵襲性的腫瘤而言，化療是一種必不可少的治療手段。實際上，我們的研究能夠改善化療。研究的結果揭示了化療期間中和ANXA6蛋白或阻斷單核細胞就能防止乳腺癌轉移到肺部。而在臨床上目前已經存在許多單核細胞抑製劑，這些藥物如果與新輔助化療聯用就可能防止外泌體介導的轉移。

Fig 3.2 本文的共同第一作者Ioanna Keklikoglou & Chiara Cianciaruso^[7]研究人員還指出^[6]，目前尚不能完全確定癌細胞分泌EV在人類乳腺癌轉移中的作用，但在未來這一指標或許能用作新輔助化療後患者轉移風險預測。此外，富含ANXA6的EV還可能與胰腺癌小鼠的肺部轉移有關，同樣值得關注。

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參考文獻

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[6] Keklikoglou I, Cianciaruso C, Gü? E, et al. Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models. Nat Cell Biol. 2018 Dec 31. doi: 10.1038/s41556-018-0256-3.

[7] école Polytechnique Fédérale de Lausanne. Homepage. Avaliable at: https://www.epfl.ch Last assessed on 2019-01-03.

[8] Tumors backfire on chemotherapy. EurekAlert! 31 Dec 2018. Avaliable at: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/epfd-tbo122618.php Last assessed on 2019-01-03.

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[10] Xu R, Rai A, Chen M, et al. Extracellular vesicles in cancer - implications for future improvements in cancer care. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Oct;15(10):617-638. doi: 10.1038/s41571-018-0036-9.