前沿 | 老葯新用，抗瘧疾葯衍生物有望精準抗癌

▎葯明康德/報導

一種名為氯喹（chloroquine，CQ）的藥物是世界上使用最廣的抗瘧疾藥物。人們發現它也有一定的抗癌效果，於是試圖將其用於治療癌症。據統計，目前有約20項臨床試驗在評估包括氯喹及其衍生物氫氯喹（HCQ）在內的療法在治療乳腺癌、肺癌等多種癌症中的效果，但其抗癌機制尚未得到闡明。近日，來自美國賓夕法尼亞大學（UPenn）的研究者發現了氯喹類藥物的分子靶點，這有望為精準醫療提供有用的靶點資訊。論文發表在《Cancer Discovery》上。

▲Chloroquine的結構式（圖片來源：By Fvasconcellos [Public domain], from Wikimedia Commons）

在1934年發現的氯喹是被世界衛生組織（WHO）列入「基本藥物清單」（List of Essential Medicines）的藥物，意味著它屬於衛生系統所需的最有效和最安全的藥物。氯喹價格低廉，主要用於預防和治療瘧疾。近些年來，研究者發現氯喹類藥物對一些癌症有抑製生長的效果，他們認為這是通過抑製「自噬」（autophagy）過程起到的作用。自噬作用是細胞利用溶酶體分解自身結構，回收氨基酸成分的過程， 對於細胞存活起到重要作用。對於分裂迅速的癌細胞來說，常會處於不利於生長（缺乏氧氣、營養以及合成細胞的原料）的環境中，在這種情況下細胞可能會開啟自噬過程來維持生存，如果抑製這個過程，就有可能達到「餓死癌細胞」的效果。

來自UPenn的研究者發現，氯喹類藥物的靶點是一種名為PPT1的酶，它能調控哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）。mTOR是維持細胞生存的重要蛋白，根據其結合對象不同，能調節細胞能量代謝、蛋白質合成、應激生存等功能，其中就包括細胞自噬過程。研究者發現，mTOR與自噬有雙向的調控作用：自噬提供了允許mTOR指導生長的營養組分，而當細胞不再需要營養時，mTOR會關閉自噬作用。

發現PPT1是氯喹類藥物靶點後，UPenn團隊測試了自己開發的一種名為DC661的氯喹衍生物，他們將兩個氯喹分子通過特殊接頭連接在一起，創造了一種「二聚體」形式的藥物。研究者認為這種二聚體要比目前臨床試驗中的單體抗瘧葯更有效。這種衍生物能對溶酶體進行脫酸（deacidify），對於自噬的抑製作用明顯優於臨床實驗中常用的氫氯喹。並且研究者證明， DC661能在酸性環境下保持活力，而氫氯喹則不行。在黑色素瘤細胞系中的測試結果顯示，DC661有極佳的抗癌效果，IC50約是氫氯喹的百分之一（IC50越低抗癌效果越好）。

研究者還使用CRISPR/Cas9基因編輯技術從癌細胞中去除PPT1，發現被編輯的細胞就跟接受PPT1抑製劑的細胞一樣，生長速度明顯慢於未經編輯的細胞，證明消除PPT1能抑製細胞增殖。研究者還綜合分析了現有數據，發現PPT1在大多數癌症中均表達高度，並且與不良預後有關。這意味著PPT1有潛力成為新的治療靶點。

「發現氯喹的分子靶點至關重要，因為目前氯喹類藥物正在世界各地的臨床試驗中進行評估，這一發現會從根本改變我們對這些試驗的看法，」論文共同資深作者，UPenn血液腫瘤學副教授Ravi Amaravadi博士說：「我們發現了癌症的一個特定分子靶點，並且我們有調控它的有效方法，這不僅為目前涉及羥氯喹的臨床試驗提供了新的背景，而且隨著這些化合物進一步走向臨床候選階段，我們的化合物有望能與氯喹衍生物進行頭對頭測試，看看哪個抗癌效果更好。」

題圖來自pixabay

參考資料

1. Anti-malaria drugs have shown promise in treating cancer, and now researchers know why, retrieved November 17, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-11/uops-adh111318.php

2. New insight into why malaria drugs work against some cancers could boost drug development, retrieved November 17, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-insight-into-why-malaria-drugs-work-against-some-cancers-could-boost-drug-development

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