抗癌O藥引發的糖尿病

在應用新型抗癌藥後，免疫系統開始攻擊胰島細胞，糖尿病出現了。圖中紅色的為儲存胰島素的顆粒。| 圖片來源：Science

2018年8月底，一種新型抗癌藥——Opdivo在中國上市，業界稱之為「O葯」，它的另一個名字是納武單抗（nivolumab）。納武單抗是一種抗體，作用是阻斷T細胞上的受體——PD-1的活性。它在中國的入場，無論癌症患者、醫生還是媒體都給予了熱烈的掌聲，然而，在國際上，醫生和腫瘤學家們都日益認識到一個問題：在癌症患者應用這類新型檢查點抑製劑類抗癌藥後，有部分患者會發生1型糖尿病，或者其他自身免疫性疾病。

美國耶魯大學的免疫學家Kevan Herold第一次見到這種病例是在2016年。患者55歲，罹患黑色素瘤，已經用檢查點抑製劑「O葯」治療了數周，突然發生了1型糖尿病。

Nivolumab(Opdivo)

為什麼用藥後患者發生了1型糖尿病呢？這還得從這種藥物本身的作用機制說起。

PD-1位於炎症組織T細胞表面，PD-L1位於某些正常和癌細胞表面，PD-1和PD-L1結合時T細胞將其視為正常細胞。某些癌細胞上有大量的PD-L1，能與T細胞表面的PD-1結合，使T細胞將其視為正常細胞，從而逃避免疫攻擊。「O葯」是PD-1抑製劑，通過阻斷PD-1/PD-L1通路而激活免疫攻擊。

回過頭來看，被激活的免疫攻擊會延伸到正常組織其實並不奇怪。早在2003年，波士頓的一個研究團隊就報導稱：缺乏PD-1或者PD-L1的基因工程小鼠發生了糖尿病，從那時起，研究人員就開始懷疑PD-1/PD-L1可能與糖尿病有關係。

糖尿病的發生幾乎隻與PD-1/PD-L1拮抗劑相伴，而其他自身免疫性疾病的發生則與另一種檢查點抑製劑有關，這就是易普利姆瑪（ipilimumab），它阻斷T細胞上的另一種受體——CTLA-4。

Ipilimumab(Yervoy)

在為類似的檢查點抑製劑令人驚嘆的療效興奮時，別忘了它可能會導致1型糖尿病及其他自身免疫性疾病，在抗癌治療與自身免疫性疾病的發生間找到最佳平衡點。

參考文獻：Science 2017;358:852

Science Translational Medicine 2017. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7543

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