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Best of AASLD-病毒性肝炎篇:B肝新葯佔據半壁江山

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第69屆美國肝病學會(AASLD)年會剛剛落下帷幕不久,AASLD官方評選出了今年病毒性肝炎、NAFLD和NASH、肝癌、肝移植、門靜脈高壓和肝硬化、兒科等九大領域的Best-of-AASLD,它們是(至少是對於美國人而言)肝病領域最有前景或最有意義的一些研究。在病毒性肝炎領域,一共有11項報告入選,它們中間有5項與B肝新葯有關。

1.MyrB聯合IFN-α治療慢性HBV/HDV重疊感染的安全性和療效的中期數據(MYR203研究)

摘要16:Interim Results of a Multicentre, Open-Label Phase 2 Clinical Trial (MYR203) to Assess Safety and Efficacy of Myrcludex B in Combination with Peg-Interferon Alpha 2a in Patients with Chronic HBV/HDV Coinfection

這項多中心、標籤開放的II期研究來自德國海德堡大學Heiner Wedemyer教授團隊,研究納入了60例慢性HBV/HDV(CHB/CHD)患者,分成4組,共治療48周。

A組:180 μg PEG-IFNα,每周一次;

B組:2 mg MyrB 皮下注射,每日一次,聯合180 μg PEG-IFNα,每周一次;

C組:5 mg MyrB 皮下注射,每日一次;聯合180 μg PEG-IFNα,每周一次

D組:5 mg MyrB 皮下注射,每日一次。

結果:Myr B聯合PEG-IFNα治療CHB/CHD患者1年,安全、耐受性好。兩種藥物聯合應用,對HDV RNA產生了很強的協同效應,在多名患者中誘導了HBsAg的顯著下降。這為聯合入胞抑製劑(MyrB)與免疫調節劑(PEG-IFNα)來治癒CHB/CHD患者的可能性提供了首個證據。

2.核心抑製劑ABI-H0731治療不伴肝硬化的慢B肝患者的1b期研究結果

摘要73:Final Results of a Phase 1b 28-Day Study of ABI-H0731, a Novel Core Inhibitor, in Non-Cirrhotic Viremic Subjects with Chronic Hepatitis B

研究報告者為我國香港袁孟峰教授。這項雙盲、隨機、安慰劑對照的1b期研究旨在評估一種新型核心抑製劑,ABI-H0731,在慢B肝患者中的安全性、葯代動力學特點和抗病毒作用。12例患者隨機分組(10∶2),分別使用ABI-H0731(100、200、300或400 mg)或安慰劑治療,每日一次,28天。

研究結論為:ABI-H0731安全、耐受性好,100~400 mg每日一次口服給葯時,其抗病毒作用呈劑量依賴性。應用300 mg和400 mg劑量時,治療28天,HBV DNA下降多達4 log。HBV RNA的水準伴隨HBV DNA一起下降。

3.衣殼組裝調節劑JNJ-56136379(JNJ-6379)在慢B肝患者中的安全性、葯代動力學和抗病毒作用

摘要74:Safety, Pharmacokinetics and Antiviral Activity of a Novel Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Assembly Modulator, JNJ-56136379, in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB)

衣殼組裝調節劑JNJ-6379在病毒生命周期的早期和晚期階段發揮作用,抑製病毒複製。其在健康人體中的安全性和耐受性已經得到驗證。本屆AASLD上報告的這項研究則探索在慢B肝患者中的安全性、葯代動力學特點和抗病毒作用。

研究納入不伴肝硬化的初治、HBeAg陽性或陰性慢B肝患者,隨機分組接受JNJ-6379或安慰劑治療28天,隨訪8周。JNJ-6379共4個劑量組:25 mg QD(先給予100 mg負荷劑量),75 mg QD,150 mgQD和250 mg QD。

四個治療方案均安全、可耐受,葯代動力學特點呈劑量依賴性,並且表現出明顯的抗病毒作用。研究者目前已經開展IIa期研究,聯合JNJ-67379和核苷(酸)類似物來治療慢B肝患者。

4.RIG-1免疫調節劑Inarigivir在初治慢B肝患者中有抗病毒活性,呈劑量依賴性

摘要75:Inarigivir Demonstrates Potent Dose Dependent Anti-Viral Activity in HBV Treatment-Na?ve Patients: Role of HBeAg Status and Baseline HBsAg in Anti-Viral Response

這項雙盲、安慰劑對照的隨機項研究也來自我國香港袁孟峰教授。Inarigivir是口服的RIG-1激動劑,具有直接抗病毒和選擇性激活肝內天然免疫應答的雙重抗病毒作用。研究評估了RIG-1免疫調節劑Inarigivir單葯與安慰劑相比,在HBeAg陰性和陽性的初治慢B肝患者中應用12周的安全性和療效。

結果顯示,Inarigivir三個劑量組(25 mg、50mg和100 mg)的患者的耐受性和安全性都很好。HBeAg陰性患者的HBV DNA和RNA下降達3 log,HBeAg陽性患者則下降達1 log。對治療的應答依賴於基線的HBsAg水準。28%的患者HBsAg下降0.5 log以上。

5.RNAi幫助治療性疫苗在高抗原滴度慢B肝患者中取得免疫控制

摘要77:Suppression of Hepatitis B Virus Antigens By RNA Interference Enables Therapeutic Vaccination to Achieve Immune Control in High-Titer Virus Carriers

慢B肝患者不能建立有效的病毒特異性T細胞應答,與高抗原滴度有關。研究者使用了一種穩定的、靶向肝臟的siRNA,觀察其能否抑製HBV的基因表達,使患者自發地或在注射治療性疫苗後,恢復HBV特異性B細胞或T細胞應答。

研究在兩種高滴度、HBV持續感染的模型(HBV轉基因小鼠和腺相關病毒-HBV轉染小鼠)中開展,給予恩替卡韋、表達shRNA的腺相關病毒或N-乙醯半乳糖胺共軛的siRNA處理。

結果發現,RNAi可抑製HBV的抗原表達。在抗原受到抑製的小鼠中,給予治療性疫苗不僅可誘導B細胞應答,也可誘導特異性的T細胞應答。

6.感染HCV的靜脈吸毒人員即使依從性欠佳,仍能獲得高SVR(ANCHOR研究)

摘要18:High SVR in PWID with HCV Despite Imperfect Medication Adherence: Data from the Anchor Study.

研究為單中心研究,研究對象為阿片類藥物成癮,近3個月內靜脈注射過海洛因的慢性感染HCV者,使用索磷布韋維帕他韋治療12周。

結果:達到SVR時間點並進入24周隨訪的患者中,90%取得了SVR。4周時病毒載量較低,以及完成整個療程的患者SVR率顯著更高。在12周後才完成治療,並不影響SVR,甚至有患者推遲了14天之久才完成治療,也取得了SVR。整體看這個人群的依從性好、治療完成率高、SVR率高。即使依從性不夠好的患者,只要完成治療,也能取得SVR。

7.有肝細胞癌病史的慢性丙型肝炎患者接受DAA治療的療效和安全性(REAL-C研究)

摘要51:Effectiveness and Safety of DAA Treatment for Chronic Hepatitis C Patients with Previous Hepatocellular Carcinoma: Results from a Real-World, Multicenter Study of Asian Countries

研究旨在比較全口服DAA治療在既往有肝細胞癌(HCC)或不伴HCC的患者中的治療結局。來自日本、韓國、我國香港和台灣地區的13所研究中心參與了這項研究。共入組5701例患者,採取1∶1傾向評分匹配來平衡肝細胞癌(HCC)組和非HCC組,最後得到了417對病例。

研究顯示,既往有HCC的患者使用DAA治療後可以取得和不伴HCC的患者相似的高治癒率。在不同DAA方案間未發現顯著區別,在不良結局上也未發現顯著區別。

8.接受阿片激動劑治療的慢C肝患者經艾爾巴韋格拉瑞韋治療後的HCV再感染風險和注射危險行為

摘要52:HCV Reinfection and Injecting Risk Behavior Following Elbasvir/Grazoprevir Treatment in Patients on Opioid Agonist Therapy: Co-STAR Part B

這是一項3年的觀察性研究,目的是評估接受阿片激動劑治療3個月以上的基因1、4、6型感染的C肝患者經DAA治療後的再感染風險及危險行為。每6個月檢測HCV RNA、尿液毒品篩查以及評估受試者報告的行為(包括自行報告吸毒情況)。

結論為隨訪期間患者的吸毒模式保持穩定,隨訪早期的再感染率較高,可能與隨訪更密切有關。整體隊列的再感染率為1.8/百人年,但在報告有注射吸毒行為的受試者中,再感染率較高為2.8/百人年。

9.遠程醫療項目在管理服刑人員的丙型肝炎中的作用

摘要53:Efficiency of a Telemedicine Program in the Management of Hepatitis C in Inmates

JailFree-C是西班牙開展的旨在消除監獄中的HCV感染的項目,包括檢測和治療計劃以及隨後的多學科團隊和遠程醫療項目(IP)來為服刑人員提供醫學服務。這次AASLD上報告的是項目的經濟學評估。

研究共篩查了821名服刑人員,其中81例(9.9%)為病毒血症陽性,最終隊列包括76例患者。結果顯示遠程醫療對於服刑人員的醫療照顧是一個有效的辦法,能夠節約直接的非醫療性質的支出和間接支出(每名患者常規醫療需支出1665歐元,而遠程醫療僅需支出1156歐元,節約509歐元)。

10.替諾福韋二吡呋酯在2~12歲的慢B肝患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照研究

摘要76:Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Children with Chronic Hepatitis B (CHB)

這項雙盲、隨機(2∶1)、安慰劑對照研究評估了替諾福韋二吡呋酯(TDF)對比安慰劑治療2~12歲的慢B肝患兒48周的療效和安全性。TDF劑量為8 mg/kg,QD。我國台灣大學醫學院Mei-Hwei Chang報告了研究的結果。

納入的患兒HBV DNA≥105copies/mL,ALT≥1.5×ULN,HBeAg陰性或陽性;eGFR≥80 mL/min/1.73 m2。TDF組60例,安慰劑組29例。

結果顯示TDF治療48周,有更高的病毒抑製率和ALT復常率,未發現耐葯。TDF安全、能很好耐受,但TDF治療組的BMD增長低於安慰劑組,脊柱BMD在TDF組為+3.80%,在安慰劑組為+7.65%(P=0.007);全身BMD在TDF組為+4.53%,在安慰劑組為+8.88%(P<0.001)。另外,48周時的eGFR改變中位數在TDF組為﹣8.7 mL/min/1.73 m2,在安慰劑組為﹣0.1 mL/min/1.73 m2(P=0.047)

11.妊娠婦女的HCV篩查:針對有風險的人,還是所有人

摘要87:Hepatitis C Virus Risk-Based Vs Universal Screening Among Pregnant Women: Implementation and Cost-Effectiveness Analysis

由於吸毒的泛濫,美國妊娠婦女中HCV感染的發病率近年顯著增加。AASLD推薦妊娠婦女普遍篩查HCV,而美國CDC及美國婦產科學會仍推薦根據暴露風險來篩查。在這項研究中,研究者分析了兩種方法的實施情況和成本效益。

研究共分析了19453名妊娠婦女。結果發現,普遍篩查並根據結果行核酸檢測,並不增加抗體陽性的檢出率(4.3% vs. 4.9%,P=0.346),但與確診活動性感染的可能性增加有關(1.7% vs. 3.4%,P<0.001)。並且這個方法具有成本效益,每個品質校正生命年的增量成本效益為4662美元。


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