2020年歐洲肝髒研究年會上（EASL 2020），來自我國南方醫科大學南方醫院傳染病科、江蘇亞盛醫藥開發有限公司、廣州順健生物醫藥科技有限公司研究人員公布了靶向凋亡抑製蛋白（IAPs）增強肝內抗病毒免疫清除B肝病毒感染。
B肝在研新藥APG-1387，凋亡抑製蛋白，功能性治療新方法
本研究介紹的是B肝在研新藥APG-1387。由於B肝病毒引起的慢性感染，目前抗病毒治療藥物仍然難以治愈。先前的研究表明，凋亡抑製蛋白（IAPs）可以阻止TNFα介導的感染肝細胞的殺傷，並導致B肝病毒持續存在。APG-1387，是一種新型的以凋亡抑製蛋白（IAPs）為靶點的雙價拮抗劑，在腫瘤治療的臨床試驗中具有良好的耐受性，國內已獲批聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤（見下方藥監局藥品審評中心臨床默示許可）。
此外，以IAPs為靶點，研究人員評估了B肝在研新藥APG-1387的抗病毒功能，並在EASL 2020探討了其體內機制。臨床前研究方法：用重組人rAAV8-HBV1.3感染C57BL/6j小鼠，或將pAAV-HBV1.2質粒注入C57BL/6j和C3H/HeN小鼠株，建立3種免疫活性B肝病毒攜帶者小鼠模型。靜脈注射20毫克/千克的APG-1387，每周1次。
檢測血清和肝髒標本中的B肝病毒DNA、抗原及轉氨酶的定量。TUNEL或裂解caspase-3免疫熒光染色檢測細胞凋亡。流式細胞術分析肝內T細胞反應。用RNA-seq對治療後肝組織進行轉錄組學分析。結果表明，在不同模型中使用APG-1387治療4周至20周後，血清中的B肝表面抗原、e抗原、HBV-DNA及感染肝髒中的B肝核心抗原和病毒複製中間產物均被完全清除，停藥後無複發。
注射APG-1387後，檢測到B肝核心抗原陽性肝細胞中裂解caspase-3的表達，血清轉氨酶水準短暫升高，其峰值水準和基線的B肝表面抗原水準相關。然而，pan-caspase抑製劑emricaan或Z-VAD-FMK不能阻斷APG-1387的抗病毒作用。此外，APG-1387清除體內B肝病毒被發現與肝內病毒的特異性CD4+和CD8+T細胞頻率和功能的上調有關。
正如預期，APG-1387不能清除TNFα、CD4或CD8缺陷小鼠體內的B肝病毒。最後對RNA-seq數據的基因集富集分析表明，APG-1387上調了多個免疫相關基因，類似於黑猩猩清除B肝病毒時，肝髒中誘導的基因。結論：研究人員認為，APG-1387具有獨特的細胞凋亡誘導和免疫調節機制，能有效清除慢性B肝病毒感染。IAP拮抗劑的應用，可能是B肝功能性治療的一種新的免疫治療策略。
中國臨床試驗數據庫，APG-1387已經展開第2期針對慢性B肝患者的聯用恩替卡韋（ETV）的研究，試點醫院：南方醫科大學南方醫院（見上圖）。研究人員介紹B肝在研新藥APG-1387，它作為目前國內已獲批的晚期實體瘤治療藥物，其靶向凋亡抑製蛋白（IAPs）靶點可作為潛在治療慢性B肝藥物，在臨床前研究發現，其可增強肝內抗病毒免疫清除B肝病毒持續感染。
亞盛醫藥研發管線APG-1387機制
小番健康結語：以上試驗數據與基於IAPs靶點的B肝在研新藥APG-1387動物模型實驗，發表於2020年8月27日11:15-11:30歐洲肝髒研究年會上。亞盛醫藥新藥延伸：該公司致力於腫瘤、B肝以及衰老相關疾病治療領域開發創新藥物的研發企業，2020年9月14日亞盛醫藥宣布，美國食品和藥品監督管理局（FDA）授予原創新藥MDM2-p53抑製劑APG-115的孤兒藥資格，用於治療胃癌。這也是APG-115獲得的首個美國FDA授予孤兒藥資格。返回搜狐，查看更多
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