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平「心」而論,「腎」謀遠慮——BI-LILLY 糖尿病聯盟全國會議聚焦 CVOT

二肽基肽酶-4 抑製劑(DPP-4i)的心血管結局研究(CVOT)結果相繼出爐,已然成為臨床醫生的關注焦點。這些 CVOT 如何設計,心血管(CV)結果有何異同,在腎臟結局方面有何發現?臨床上,該如何從「心腎」出發,制定降糖策略?

——這是心內科或腎內科的專屬學術會議?NO!你沒走錯片場,這是禮來製藥與勃林格殷格翰聯合主辦的「BI-LILLY 糖尿病聯盟全國會議」現場。2018 年 10 月 27 日,會議以北京為主會場,上海、南京、長沙、吉林、西安、南昌為分會場,彙集內分泌、腎病臨床大咖,一起平「心」而論,「腎」謀遠慮,共話 DPP-4i 的心腎安全性及其對臨床診療的影響!

簡化不簡單,呼喚新證據

糖尿病患者的 CV、腎病及死亡風險明顯增加,其原因和發病年輕化,血糖控制欠佳,合併腎臟損害相關聯。即便已有的 CVOT 結果,更改了我們最近歐美糖尿病診治指南,降糖藥物的本身風險、腎功能損害的影響等因素導致糖尿病的綜合管理的複雜程度。

天津醫科大學代謝病醫院常寶成教授對此現狀表示擔憂。常教授指出,現代糖尿病管理的重點是提供基於結構化教育,自我管理和安全有效的降糖療法,同時改善心腎結局,才能更全面地、綜合地控制糖尿病。應對糖尿病如此複雜的治療需求,選擇應用已經證實安全簡單的治療方式來實現「以簡馭繁」乃是上策。

天津醫科大學代謝病醫院 常寶成教授

雖然新型降糖藥物的 CVOT 提供了 CV 安全性的證據,但常教授認為,CVOT 研究設計仍然有優化的太空,具體包括:將安慰劑轉變為活性對照葯;創新研究設計,如通過同時測試多種影響因子來提高效率;通過強調治療的獲益吸引患者,使招募更容易等;納入更廣泛的 CVD 低風險人群,以及擴大腎臟功能不全人群,使研究結果更易進行臨床轉化;改善研究終點和主要分析方法,以便對 CV 結果進行更細緻的探究;提高試驗效率,探索葯企、政府和其他組織之間分攤費用的模型等。

統計學解讀:打開通往 CVOT 的門

CVOT 的統計學評估是決定治療有效性的關鍵。禮來製藥的朱超博士主要從風險比(HR)的點估計與置信區間、基於 HR 的非劣效與優效判斷、Kaplan-Meier (KM)和 Cumulative Incidence Function (CIF)曲線,以及亞組分析等進行了 CVOT 統計學的解讀。

禮來製藥 朱超博士

在 CVOT 中通常使用 HR 來估計療效,如 HR1 表示治療組對某一結局事件的風險升高;HR=1 表示兩組風險相似。HR 的點估計不能反映出估計的精度,因此通常提供點估計的置信區間,包括上限,下限和置信水準。基於此,HR 的雙側 95% 置信區間的上限

常見的 KM 曲線與 CIF 曲線如何解讀?KM 曲線和 CIF 曲線均是以圖形方式呈現、估計隨時間推移的結局事件概率。朱超博士強調,它們的區別在於,CIF 曲線可特別關注某一個 CV 事件,即考慮競爭風險。

亞組分析通常用於評價藥物療效在重要基線預後因素中的結果與總體結果的一致性程度。例如,95% 置信區間包含總體治療效果(HR)的點估計值,那麼對於亞組的治療效果可以被認為是一致的,但發現亞組治療效果估計有差異時應當謹慎解釋,特別是當分析沒有預先指定或沒有醫學理由時。

大盤點:DPP-4i CVOT 設計及基線異同

在 DPP-4i 的 5 個 CVOT 中,除利格列汀的 CAROLINA 研究,其餘 4 個已發布結果。復旦大學附屬華山醫院張朝雲教授首先比較了它們在設計上的相同之處,如均納入合併 CVD 或 CV 風險、HbA1c 較高的患者、主要或次要終點為主要不良心血管事件等。不同的是,CAROLINA 研究將格列美脲作為對照藥物(其它為安慰劑),中位隨訪時間最長(7.7年);利格列汀另一項 CARMELINA 研究則將腎臟複合終點作為關鍵次要終點。

復旦大學附屬華山醫院 張朝雲教授

需要強調的是,雖然從基線上看,5個 CVOT 納入患者的年齡、HbA1c、背景治療類似,但 CARMELINA 研究的患者糖尿病病程更長(14.7年),納入高 CV 風險的人群更多(40% ),合併慢性腎臟病比例高(74%),因此更貼近真實世界的情況。

平「心」而論,問誰是英雄

已經揭曉的 CVOT 表明,DPP-4i 未增加 3P-MACE(包括 CV 死亡、非致死性心梗或非致死性卒中)、4P-MACE (3P-MACE+因不穩定型心絞痛住院)和全因死亡風險,總體 CV 安全性良好。但在心衰住院風險上,不同的 DPP-4i 表現有差異。

瀋陽軍區總醫院梁琳琅教授解釋說,SAVOR-TIMI 53 試驗表明,沙格列汀增加心衰住院風險(次要複合終點組分之一);事後分析也顯示,其增加心衰住院或全因死亡複合終點風險。EXAMINE 試驗事後分析同樣顯示,阿格列汀會增加無心衰病史患者的心衰住院風險。沙格列汀和阿格列汀因此更改說明書,增加心衰警告。CARMELINA 試驗則證實,利格列汀即便在心衰高危人群中也不會增加心衰住院風險或心衰不良事件,為利格列汀的臨床應用補充了安全性證據。

瀋陽軍區總醫院 梁琳琅教授

「腎」謀遠慮,全程守護

腎臟疾病是導致 T2DM 患者死亡最大的因素之一,全球約 50% 的 T2DM 患者患有慢性腎臟疾病。DPP-4i 腎臟安全性數據如何?北京協和醫院腎內科李航教授對此進行了分析。

北京協和醫院腎內科 李航教授

EXAMINE 研究未進行腎臟終點分析,SAVOR-TIMI 53 研究將腎臟複合終點設為觀察性終點,但是沒有分配 α 值,TECOS 研究事後分析觀察了 eGFR 自基線的變化,但是上述研究基線時腎功能不全的患者比例均較低,證據力度不足。

與以上不同的是,CARMELINA 研究納入最高比例的腎功能下降的人群(62.3%),最高比例的存在白蛋白尿患者(80.1%),並將腎臟複合終點設為關鍵次要結局。CARMELINA 研究結果提示,對於合併心血管疾病和/或腎臟疾病的 T2DM 患者來說,使用利格列汀可獲得長期的腎臟安全性,並進一步了驗證了利格列汀在腎功能不全時無需調整劑量、守護全程的「「非凡之力」。

最後,從腎科醫生的角度,李教授認為利格列汀 CARMELINA 帶來的腎臟和心臟安全性數據,增加了大家對於利格列汀臨床應用的信心,加之其無需根據腎功能進行劑量調整的特點,應該是能夠滿足廣大臨床常見患者的需求的簡單和安全的降糖藥物。

實操演練:從 CVOT 到臨床實踐

DPP-4i 是第一類完成 CVOT 研究的降糖藥物,總體 CV 安全性良好,利格列汀也證明具有良好的腎臟安全性。面對複雜的臨床情景,醫生如何完成從 CVOT 到實踐的轉化?火箭軍總醫院李全民教授帶來了精彩的病例分享。

火箭軍總醫院 李全民教授

李教授從《ADA/EASD 2 型糖尿病高血糖管理共識》(2018 版)的治療路徑出發,若該患者無明確動脈粥樣硬化性心血管疾病或慢性腎臟病,且二甲雙胍單葯治療後血糖不達標,此時需二聯治療,建議在降糖有效性的基礎上應優選心肝腎安全、不引起低血糖、體重中性、使用方便的藥物。DPP-4i 利格列汀不僅具有良好的心肝腎安全性、肝腎功能不全時無需調整劑量,無須進行腎功能檢測等優勢,而且低血糖風險低、不增加體重、每日1次服用,無疑是理想的降糖之選。

小結

糖尿病患者具有較高的 CV 風險和腎臟病風險,降糖治療需考慮心腎安全性、簡化治療方案。DPP-4i 的 CVOT 證明其總體 CV 安全性良好,但部分研究的腎臟安全性證據的力度不足。CARMELINA 研究進一步印證了利格列汀具備良好的心腎安全性,且應用方便,是 T2DM 治療的理想選擇。

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