基因編輯，能治癒B肝嗎？

這兩天的熱詞毫無疑問是基因編輯。

簡言之，基因編輯是對生物體的基因組及其轉錄產物進行定點修飾或者修改，以改變目標基因或調控元件的序列、表達量或功能。

近年來，基因編輯技術發展很快，應用很廣，熱點頻出，正對人類健康、疾病治療等產生深遠影響。

許多專家認為，基因編輯具有類似「手術刀」的潛力，可從根本上治療從癌症到傳染病等大量疾病，或將開啟藥物研發新紀元。

B肝病毒肆虐數千年

B肝是一項嚴重的全球衛生問題，由乙型肝炎病毒（HBV）引起，是一種以肝臟病變為主的傳染性疾病，患者死於肝硬化和肝癌風險很高。

世衛組織數據顯示，2015年，全球約有2.57 億HBV感染者，致88.7萬人死亡。

據估算，我國B肝病毒攜帶者約有9000萬人，其中有三分之一為慢性B肝患者，年致死約30萬人。

毫無疑問，弄清楚HBV起源和演化過程，對找到治癒B肝療法至關重要。

隨著研究的深入，人類對HBV的認識正變得越來越清晰。

今年5月，英國《自然》雜誌發表了兩項基因組學成果。結果均顯示， HBV 感染人類歷史悠久，可追溯至七千多年前新石器時代。

古代HBV基因發現地理位置圖

更古老病毒序列的發現，可以更清楚地揭示HBV真正起源和早期歷史。加拿大演化基因學家亨德裡克· 珀伊納爾認為，這些研究表明，人類可在數千年前DNA中找到病原體樣本，通過研究這些病原體與人類的互動，或將能更加清楚地了解某些未知致病機制。

而人類之所以能弄清楚HBV基因起源，靠的正是基因技術進步，基因技術進步或為治癒B肝找到新方向。

現在，人類已經弄明白，B肝之所以難以治癒，主要原因在於閉合環狀 DNA（cccDNA）的存在。cccDNA幾乎是B肝病毒生命周期中最重要一環，是病毒複製擴增模板。一旦患者出現抵抗力下降，B肝病毒就會藉助它捲土重來。

此外，整合入人肝細胞基因組中的HBV DNA也可能在某些情況下開始蛋白表達及病毒核酸複製。

治病治根。研發直接靶向cccDNA的藥物，尋找清除cccDNA新療法勢在必行，而基因編輯或是解決方案之一。

當前，一些公司正在從事基因編輯治療B肝產品研發工作，吉利德科學公司就是其中之一。

目標治癒B肝

今年9月，吉利德宣布，已與Precision BioSciences公司達成戰略合作協定，將利用Precision BioScience公司的專利基因組編輯平台ARCUS，開發針對體內清除HBV療法。

初步研究顯示，利用ARCUS核酸酶體外靶向HBV cccDNA，在人體肝細胞中對cccDNA和整合HBV DNA產生明顯抑製。

ARCUS是下一代基因編輯平台，源自生物自帶的基因編輯酶，是一項專業高效的治療級別編輯系統。

「我們對基因組編輯和ARCUS 技術潛力感到興奮，該技術已顯示出良好體外活性。」 吉利德首席科學官及研發負責人約翰·麥克哈欽森說。

Precision BioSciences公司首席科學官德裡克·詹特茲表示，「ARCUS技術是一項出色應用，過去一年我們已在相關模型的治療型體內基因組編輯上取得了顯著進展。」

按照協定，Precision BioSciences公司將主要負責核酸酶研發、製劑以及試驗核酸酶的臨床前評價，而吉利德則負責潛在療法的臨床研發和商業化。

據悉，吉利德將全額資助這項研發。Precision BioSciences公司有資格獲得共計 4.45 億美元裡程碑付款。

押注基因編輯，顯示出吉利德開發創新療法，實現功能性治癒B肝的決心。

「明星葯」韋立得入華

基因編輯或許代表未來治癒B肝方向，但在治癒B肝療法問世前，應對之法又有哪些呢？

當前，臨床上用來治療慢性B肝藥物主要為干擾素和核苷類似物。

其中，核苷類似物主要有六種，分別為拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯(TDF)和丙酚替諾福韋（TAF）。

今年，美國肝病研究學會更新了B肝防治指南。此次更新一大亮點就是，將TAF納入治療B肝一線用藥。

去年，歐洲肝臟研究學會發布的B肝管理指南，也把TAF與原有的TDF和恩替卡韋等一起，列為初治慢B肝患者一線用藥。

同為一線用藥，TAF與TDF、恩替卡韋最大區別在於對患者腎臟的影響。TAF僅需要十分之一劑量便可達到與TDF同等藥效。

值得一提的是，TAF已於11月19日在華獲批，商品名為韋立得。此前，韋立得已分別於2016年和2017年在美國和歐盟獲批。

韋立得獲批基於兩項國際三期研究數據。研究結果顯示，與服用TDF患者相比，服用韋立得患者在骨骼和腎臟實驗室參數方面有所改善。此外，在接受為期96周治療期間，無一例患者發生替諾福韋耐葯。

「隨著韋立得獲批，醫生將可以為B肝患者提供新療法。」南方醫科大學南方醫院侯金林教授說。

吉利德全球副總裁、中國區總經理羅永慶認為，儘管該葯尚未實現治癒B肝，但其對B肝病毒的有效抑製或將能讓患者等到未來治癒那一天。

這一天或許並不遙遠，期待包括基因編輯在內的創新療法能早日治癒B肝這一千年頑疾！