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B肝在研新藥JNJ-3989,基於PK-PD模型,評價組合與HBsAg下降關係_治療_肝髒_研究人員

JNJ-3989是一種在研B肝病毒小干擾RNA(siRNA),由箭頭生物製藥與強生旗下子公司楊森製藥(Janssen Pharmaceuticals)合作開發。在2022年歐肝會上(EASL2022),研究人員以題為:通過 JNJ-3989+JNJ-6379 治療慢性B肝病毒感染(CHB)模型引導的藥物研發(MIDD)了解 HBsAg下降的動態,發布在本屆歐肝會上。

靶向 RNAi 分子 (TRiMTM) 平台,來自箭頭生物製藥

B肝在研新藥JNJ-3989,基於PK-PD模型,評價組合與HBsAg下降關係

JNJ-3989是一種 N-乙酰半乳糖胺偶聯的siRNA分子,由 JNJ-3976 和 JNJ-3924 這兩個觸發器組成,旨在靶向B肝病毒衍生的RNA,從而減少所有病毒蛋白。JNJ-6379是一種衣殼組裝調節劑,可以誘導“空”的B肝病毒衣殼形成。

研究人員介紹,一項2b期 REEF-1研究評估了在經核苷(酸)類似物(NA)治療的背景下,JNJ-3989 40、100和200mg 作為 Q4W皮下注射組合,聯合或不聯合口服 JNJ-6379 250mg QD(AASLD 2021)。使用基於機制的藥代動力學-藥效學(PK-PD)模型,評估暴露於 JNJ-3989+NA±JNJ-6379與B肝表面抗原(HBsAg)下降之間的關係。具體試驗方法如下:

基於JNJ-3989第1期和第2期PK和PD數據開發的TMDD-IRM模型,來自2022年歐肝會

該PK-PD模型是一種轉運體介導的藥物處置(TMDD)與間接反應模型(IRM),該模型基於JNJ-3989的血漿藥代動力學(PK)開發,該血漿PK來自健康、肝損傷和慢B肝受試者(CHB),後者還提供了藥效學(PD)生物標誌物(HBsAg)數據。

通過利用在HBV小鼠研究中收集的血漿和肝髒JNJ-3989濃度信息,整合了Asialogylcoprotein (ASGPR) 介導的肝髒攝取。IRM描述了估計的人類肝髒濃度和抑製HBsAg產生導致觀察到的受試者HBsAg下降之間的關係,同時考慮了基線的治療狀態[當前未治療(NCT)或病毒學抑製(VS)] 和基線 HBeAg狀態(+ 或 -)。進行了協變量分析,以研究治療和或亞組特異性 HBsAg 動態。

結果表明,JNJ-3989肝髒攝取可以通過ASGPR達到飽和,導致隨著劑量的增加到達肝髒的劑量比例下降。HBsAg下降的動態,受到JNJ-3989在肝髒中的積累、HBsAg產生的暴露依賴性抑製和估計的HBsAg半衰期控制。

協變量分析顯示,(i)與其他亞組相比,NCT HBeAg+受試者的 HBsAg下降更快而且更為明顯,(ii)與JNJ-6379之間的組合療法導致HBsAg下降得並不那麽明顯,(iii) JNJ-3989的活性與體重呈負相關。

綜上所述,研究人員給出結論是:JNJ-3989由ASGPR介導,呈現非線性濃度依賴性肝髒攝取。在REEF-1研究中,B肝表面抗原的水準以劑量依賴性方式下降,直至JNJ-3989治療48周。協變量分析表明,HBsAg動態表現出治療和亞組特異性行為。

小番健康結語:JNJ-3989是一種基於基因沉默療法(RNAi)研發的HBV siRNA,在本研究中,研究人員運用到了基於機制的PK-PD模型來評價使用JNJ-3989+NA±JNJ-6379組合治療與B肝表面抗原下降之間的關係,結果已在上面提及,目前,3989正處在第2期研究中。返回搜狐,查看更多

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