第七章藥效學
高頻考點
>>藥物作用與量效關係：藥物作用的選擇性，對因治療與對症治療以及量效關係，效能、效價等概念
>>藥物作用機制與受體：9項作用機制、受體類型，激動葯與拮抗藥
>>影響藥物作用的因素：藥物因素與機體因素
>>藥物相互作用：聯合用藥，葯動學與藥效學相互作用
第一節藥物的基本作用
一、藥物的作用
藥效學：研究藥物對機體的作用和作用機制，以及藥物劑量與效應之間關係的科學。
藥物作用：藥物與機體生物大分子相互作用所引起的初始作用，是動因。
藥理效應：機體反應的具體表現，是繼發於藥物作用的結果。體現先後順序：先作用後效應。
藥物作用有選擇性，有高低之分。
藥物對受體作用的特異性與藥理效應的選擇性不一定平行。
藥物的選擇性具有相對性，有時與劑量有關，如小、中、大劑量的阿司匹林。
藥物在不同器官的同一組織，可產生不同效應。如腎上腺素對瞳孔產生散大效應，對骨骼肌、血管平滑肌產生舒張效應，對內臟平滑肌產生收縮效應。
藥物作用分局部作用和全身作用。
二、藥物的治療作用
藥物的治療作用：患者用藥後所引起的符合用藥目的，達到防治疾病的作用。
根據治療效果，分對因治療和對症治療。
1.對因治療：用藥後能消除原發致病因子，治癒疾病的藥物治療。
如使用抗生素殺滅病原微生物，達到控制感染性疾病；鐵製劑治療缺鐵性貧血等屬於對因治療。
注：補充體內營養或代謝物質不足，稱為補充療法（替代療法），也屬對因治療。
2.對症治療：用藥後能改善患者疾病的癥狀。
如應用解熱鎮痛葯降低高熱患者的體溫，緩解疼痛；硝酸甘油緩解心絞痛；抗高血壓葯降低患者過高的血壓等屬於對症治療。
臨床實踐應遵循「急則治其標，緩則治其本」的原則，有時應「標本兼治」。
對因治療比對症治療重要，但對症治療雖然不能根除病因，但對疾病的治療不可缺少。
判斷標準：能否取得根除疾病的效果。若能，對因；不能，對症。
第二節藥物的劑量與效應關係
一、藥物的作用
量效關係：藥物劑量與效應的關係。在一定劑量範圍內，藥物的劑量（或濃度）增加或減少時，其效應隨之增強或減弱，兩者間有相關性。
藥物量效之間的函數關係用曲線表示。
以藥理效應強度為縱坐標，劑量或濃度為橫坐標，得到直方雙曲線（非量-效曲線）。將濃度或劑量改用對數值作圖，則呈現典型的S形曲線（量-效曲線）。
整體動物試驗，以給藥劑量表示；
離體實驗，以藥物濃度表示。
藥理效應按性質可分為量反應和質反應。
量反應：藥理效應的強弱呈連續性量的變化，可用數或量或最大反應的百分率表示。例如血壓、心率、尿量、血糖濃度等，研究對象為單一的生物個體。
質反應：藥理效應不隨藥物劑量或濃度的增減呈連續性量的變化，而為反應的性質變化，一般以陽性或陰性、全或無的方式表示，如存活與死亡、驚厥與不驚厥、睡眠與否等，研究對象為一個群體。
（一）斜率
在效應大約16%至84%區域，量效曲線幾乎呈一直線，其與橫坐標夾角的正切值，稱為量效曲線的斜率。斜率大的藥物，藥量微小的變化，即可引起效應的明顯改變；反之亦然。
斜率大小在一定程度上反映臨床用藥的劑量安全範圍。
聯想到上坡，坡陡峭，不安全，但上升快（藥效急）；坡平緩，安全，但上升慢（藥效緩）。
最小有效量（閾劑量）：引起藥理效應的最小葯量。
最小有效濃度（閾濃度）：引起藥理效應的最低藥物濃度。
注意換個說法，意思不變：剛剛能引起藥理效應的藥量或濃度。
（三）最大效應（Emax）或效能
在一定範圍內，增加藥物劑量或濃度，其效應強度隨之增加，但效應增至最大時，繼續增加劑量或濃度，效應不能再上升，此效應為一極限，稱最大效應或效能。
效能反映藥物的內在活性。
聯想到人的身高，到了一定年齡，再也不能長個兒了。效能就是S形曲線的最高點。比效能，就是比S形曲線的個頭。
（四）效價強度
用於作用性質相同的藥物之間的等效劑量或濃度的比較，指能引起等效反應（一般採用50%效應量）的相對劑量或濃度，值越小則強度越大。
聯想到百米跑，同樣的距離，用時最短的就是最能跑的選手。所以，數值越小，就越能跑，效價強度就越大。
（五）半數有效量（ED50）
引起50%陽性反應（質反應）或50%最大效應（量反應）的濃度或劑量，分別用半數有效量（ED50）及半數有效濃度（EC50）表示。
表示藥物的藥效。數值越大，表明藥效越差；數值越小，表明藥效越強。
如效應指標為死亡，則稱半數致死量（LD50）。表示藥物的毒性。數值越大，藥物的毒性越小；數值越小，毒性越大。聯想到見血封喉的毒藥，一點點人就死了，毒性很大。
如果是50%試驗動物出現中毒（Toxic）的量，則稱半數中毒量（TD50）。
治療指數（TI）：LD50/ED50。聯想到LED燈，所以是LD50/ED50，LD50在上，ED50在下。表示藥物的安全性，數值越大越安全。
但，治療指數大的藥物不一定安全，因為量效曲線與毒效曲線的首尾仍可能出現重疊，即ED95可能大於5%的中毒死亡量（LD5）。
聯想：安全的藥物，最好是起效劑量和中毒劑量之間離得越遠越好，中間有個安全窗，緩衝帶。
例題【最佳選擇題】
關於藥物作用和藥理效應的特點，不正確的是
A.具有選擇性
B.使機體產生新的功能
C.具有治療作用和不良反應兩重性
D.藥理效應有興奮和抑製兩種基本類型
E.通過影響機體固有生理、生化功能而發揮作用
『正確答案』B
『答案解析』藥物可以調節機體原有功能不能使機體產生新功能。
例題【最佳選擇題】
屬於對因治療的藥物作用方式是
A.胰島素降低糖尿病患者的血糖
B.阿司匹林治療感冒引起的發熱
C.硝苯地平降低高血壓患者的血壓
D.硝酸甘油緩解心絞痛的發作
E.青黴素治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎
『正確答案』E
『答案解析』青黴素治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎根除了病因屬於對因治療，其他選項不能治癒疾病均是對症治療。
例題【最佳選擇題】
A、B、C三種藥物的LD50分別為20、40、60mg/kg；ED50分別為10、10、20mg/kg，其安全性大小順序應為
A.A>C>B
B.B>C>A
C.C>B>A
D.A>B>C
E.C>A>B
『正確答案』B
『答案解析』治療指數（TI）：LD50/ED50，三個藥物的治療指數分別是2、4、3，所以選B。
例題【最佳選擇題】
質反應中藥物的ED50是指藥物
A.和50%受體結合的劑量
B.引起50%動物陽性效應的劑量
C.引起最大效應50%的劑量
D.引起50%動物中毒的劑量
E.達到50%有效血濃度的劑量
『正確答案』B
『答案解析』引起50%陽性反應（質反應）或50%最大效應（量反應）的濃度或劑量，分別用半數有效量（ED50）及半數有效濃度（EC50）表示。
例題【配伍選擇題】
A.LD50
B.ED50
C.LD50/ED50
D.LD1/ED99
E.LD5/ED95
1.治療指數
2.半數有效量
3.半數致死量
『正確答案』C、B、A
『答案解析』治療指數（TI）：LD50/ED50；半數有效量（ED50）、半數致死量（LD50）。
例題【多項選擇題】
甲葯LD50和ED50分別為20mg/kg與2mg/kg，而乙葯分別為30mg/kg與6mg/kg，下述評價正確的有
A.甲葯的毒性較強，但卻較安全
B.甲葯的毒性較弱，因比較安全
C.甲葯的療效較弱，但較安全
D.甲葯的療效較強，但較不安全
E.甲葯的療效較強，且較安全
『正確答案』AE
『答案解析』LD50越大毒性越小，甲葯毒性大，ED50越小療效越好，甲葯療效強；治療指數（TI）：LD50/ED50，兩個藥物治療指數分別是10、5，所以甲葯較乙葯安全。
練習題-X型題
以下關於藥物作用與效應的說法，正確的有
A.藥物作用一般分為局部作用和全身作用
B.藥理效應的增強稱為興奮，減弱稱為抑製
C.藥理效應是機體反應的具體表現，是藥物作用的結果
D.藥物作用是藥物與機體生物大分子相互作用所引起的初始作用
E.藥理效應在不同器官的同一組織，也可產生不同效應
『正確答案』ABCDE
『答案解析』本題考查的藥物作用與藥物效應，選項說法都是正確的，需要理解記憶。
第三節藥物的作用機制與受體
一、藥物的作用機制
藥物作用：藥物小分子與機體生物大分子的相互作用，引起機體生理生化功能的改變。
藥物與機體結合的部位，即藥物作用的靶點。
已知靶點涉及受體、酶、離子通道、核酸、補充體內物質、理化性質、影響生理活性物質及其轉運體、免疫系統（環孢素、左旋咪唑）、非特異性作用等。
二、藥物作用與受體
（一）受體的概念和性質
1908年，Ehrlich首先提出受體的概念。
受體是一類介導細胞信號轉導功能的大分子蛋白質。
配體：能與受體特異性結合的物質。二者高識別。
內源性配體：體記憶體在與受體結合的生理功能調節物質。
外源性配體：能與受體特異性結合的藥物等外來物質。
配體充當第一信使角色。
受體的性質：5項，多吃靈芝可以特別飽。
1.飽和性：數量有限，產生最大效應；
2.特異性：高度識別力，立體選擇性；
3.可逆性：結合可逆，少數共價鍵結合，不可逆；
4.靈敏性：低濃度發揮作用，如乙醯膽鹼；
5.多樣性：受體亞型。
（二）藥物與受體相互作用學說
1.佔領學說：效能大的藥物只需要佔領少部分受體，即可產生最大效應，不需佔領全部受體。
2.速率學說：藥物作用主要取決於藥物與受體結合及分離的速率，而與藥物佔領受體量無關。
3.二態模型學說：活化態和失活態兩種狀態的受體，可相互轉化，處於動態平衡。激動葯與活化態受體親和力大，結合產生效應。
（三）受體的類型 ，四大類型（三膜一核）
1.G蛋白偶聯受體
與鳥苷酸結合調節蛋白相偶聯的受體。G蛋白是細胞外受體和細胞內效應分子的偶聯體。
2.配體門控的離子通道受體
N-膽鹼受體、興奮性氨基酸受體、γ-氨基丁酸受體等。分配體門控型和電壓門控型離子通道。
3.酶活性受體
位於細胞膜上的受體，被激活後直接調節蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受體和非酪氨酸激酶受體。
4.細胞核激素受體
位於細胞核的受體（細胞內受體）。
（四）受體作用的信號轉導
1.第一信使
第一信使是指多肽類激素、神經遞質、細胞因子及藥物等細胞外信使物質。
大多數第一信使不能進入細胞內，而與靶細胞膜表面的特異受體結合，激活受體而引起細胞某些生物學特性的改變。
2.第二信使：細胞膜上蓋一二三四環。
最早發現的第二信使是環磷酸腺苷（cAMP），還有環磷酸鳥苷（cGMP）、二醯基甘油（DG）和三磷酸肌醇（IP3）及PGs、Ca2+、廿碳烯酸類和一氧化氮（NO）等。NO：既有第一信使特徵，也有第二信使特徵。
3.第三信使
第三信使是指負責細胞核內外信息傳遞的物質，包括生長因子、轉化因子等。
（五）藥物與受體相互作用的動力學和藥物分類
1.藥物與受體相互作用的動力學
藥物與受體結合服從質量作用定律：
（D：藥物，R：受體，DR：藥物受體複合物，E：效應）
藥物和受體結合產生效應，不僅要有親和力，還要有內在活性。兩葯親和力相等，其效應取決於內在活性強弱；當內在活性相等時，則取決於親和力的大小。
內在活性用α表示，0≤α≤100%。
完全激動葯，α=100%；
部分激動葯雖與受體有較強的親和力，但內在活性α<100%，量效曲線高度（Emax）較低。
2.藥物分類
（1）激動葯：與受體既有親和力，又有內在活性，能與受體結合，並激活受體而產生效應。
完全激動葯：親和力和內在活性（α=1）都很高；
部分激動葯：親和力高，內在活性不強（0<α<1）；
反向激動葯：有些藥物（如苯二氮艸（卓）類）對失活態的受體親和力大於活化態。
（2）拮抗藥：雖具有較強的親和力，但缺乏內在活性（α=0），故不能產生效應；但由於佔據一定數量受體，反而可拮抗激動葯的作用。
部分拮抗藥：有些藥物以拮抗作用為主，但還有一定的激動受體的效應。
拮抗藥分競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥。
激動葯與受體的結合可逆，競爭性拮抗藥可與激動葯互相競爭與相同受體結合，產生競爭性抑製作用；增加激動葯的濃度使其效應恢復到原先單用激動葯時的水準，使激動葯的量效曲線平行右移，但其最大效應不變，這是競爭性抑製的重要特徵。
拮抗參數（pA2）：表示競爭性拮抗藥與受體的親和力，大小反映競爭性拮抗藥對其激動葯的拮抗強度。
（六）受體的調節
受體的調節方式有脫敏和增敏兩種類型。
受體脫敏：在長期使用一種激動葯後，組織或細胞受體對激動葯敏感性和反應性下降的現象。
據產生機制不同，受體脫敏分同源脫敏和異源脫敏。
同源脫敏：隻對一種類型受體激動葯的反應下降，而對其他類型受體激動葯的反應性不變。
異源脫敏：受體對一種類型激動葯脫敏，而對其他類型受體的激動葯也不敏感。所有受影響的受體有一個共同的反饋調節機制，或受調節的是它們信號轉導通路上的某個共同環節。
受體增敏與受體脫敏相反，因長期應用拮抗藥或激動藥水準降低，造成受體數量或敏感性提高。如高血壓患者長期應用β受體拮抗藥普萘洛爾時，突然停葯，由於β受體的敏感性增高而引起「反跳」現象，導致血壓升高。
若受體脫敏或增敏僅涉及受體數量或密度的變化，則分別稱為受體下調或上調。
例題【最佳選擇題】
受體的類型不包括
A.細胞核激素受體
B.內源性受體
C.離子通道受體
D.G蛋白偶聯受體
E.酪氨酸激酶受體
『正確答案』B
『答案解析』受體的類型包括G蛋白偶聯受體、配體門控的離子通道受體、酶活性受體和細胞核激素受體。
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例題【最佳選擇題】
藥物與受體結合的特點，不正確的是
A.靈敏性
B.可逆性
C.特異性
D.飽和性
E.持久性
『正確答案』E
『答案解析』本題考查受體的特性，受體具有飽和性、特異性、可逆性、靈敏性和多樣性。故本題答案應選E。
例題【配伍選擇題】
A.完全激動葯B.競爭性拮抗藥
C.部分激動葯D.非競爭性拮抗藥
E.負性激動葯
1.與受體具有很高的親和力和內在活性（α=1）的藥物是
2.與受體具有很高的親和力但內在活性不強（α<1）的藥物是
3.與受體有很高的親和力，但缺乏內在活性（α=0），與激動葯合用，在增強激動葯的劑量或濃度時，激動葯的量-效曲線平行右移，但最大效應不變的藥物是
『正確答案』ACB
『答案解析』激動葯又能分為完全激動葯和部分激動葯。前者對受體有很高的親和力和內在活性（α=1），後者對受體有很高的親和力，但內在活性不強（α<1）；激動葯與受體的結合是可逆的，競爭性拮抗藥可與激動葯互相競爭與相同受體結合，產生競爭性抑製作用，可通過增加激動葯的濃度使其效應恢復到原先單用激動葯時的水準，使激動葯的量效曲線平行右移，但其最大效應不變。
例題【多項選擇題】
第二信使包括
A.Ach
B.Ca2＋
C.cGMP
D.三磷酸肌醇
E.cAMP
『正確答案』BCDE
『答案解析』第二信使包括cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2＋等。三磷酸肌醇（IP3），二醯基甘油（DG）。
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