2018 ESMO 肝細胞癌臨床實踐指南 | 要點一覽

ESMO 日前發布了肝細胞癌（HCC）臨床實踐指南，就概況、診斷、分期、治療等方面進行了詳細規範。本文為大家帶來詳細的解讀。

發病率

在過去的 20 年中，HCC 的發病率逐年攀升，在男性及女性高發腫瘤中分別排第 5 及第 9 位。HCC 的發病率從西方國家的 3/100000 到蒙古的 78.1/100000 不等，在非洲和亞洲發病率最高。

診斷

HCC 的診斷基於病理檢查和/或造影增強的影像學結果。表 1 列出了疑診 HCC 患者所需進行的檢查。

表 1. 診斷檢查

1. 影像學診斷

在>1 cm 直徑的結節中識別出 HCC 的典型血管特徵 (動脈期血管高強化，門靜脈或延遲期密度迅速下降) 則可確診。

與多層螺旋 CT (MDCT) 相比，多相 MRI 對基於典型血管特徵的 HCC 的診斷靈敏度有適度的提高。MRI 可識別高風險結節並將結節分層（HCC 不顯示典型的影像學特徵或高級異常增生結節）。

新的 HCC 診斷成像標準稱為 CT / MRI LI-RADSVR v2018（肝臟影像報告和數據管理系統）包括動脈期增強、腫瘤大小、對比劑洗脫、包膜和閾值增長。（表 2）

表 2. CT / MRI LI-RADS 診斷表

對於對比增強超聲（CEUS），HCC 和膽管細胞癌（CC）在 CEUS 下的血管輪廓具有一定重疊。但最近的數據表明，CEUS 是診斷肝硬化肝癌的一種合適的非侵襲性技術。CEUS 下 HCC 的典型特徵與 CT/MRI 略有不同，在 CEUS 中，HCC 特徵是動脈高度增強，隨後出現輕度 (> 60 s) 消退。

血管造影和氟脫氧葡萄糖 - 正電子發射斷層掃描（FDG-PET）掃描不推薦用於 HCC 診斷。當腫瘤活檢未能證實局灶性病變的相關性時，可以根據腫瘤大小考慮第二次腫瘤活檢、使用不同的對比增強成像模式或（如果可接受的）直接切除病變。

2. 病理診斷

HCC 的病理診斷基於腫瘤的活組織檢查或手術標本。同時對腫瘤灶以外的肝臟組織進行分析可能有助於確定其狀態及潛在的致病因素。切除病灶後遵循 TNM（腫瘤，淋巴結，轉移）分類進行評估，包括切除邊緣評估。

腫瘤活檢的組織病理學診斷依賴於標準的 (H&E) 和特殊的染色 (如網狀素)，如果需要，則採用免疫組化（IHC）。

由於治療方式不同，將 HCC / CC 與 HCC 區分開來十分重要；然而，在活組織檢查中可能看不到混合的分化特徵。此外，已證實 HCC 顯著表達 CK19，並且是 HCC 預後不良的標誌。

在高度分化的 HCC 中，從活檢中通常看不到惡性腫瘤的明確跡象 (間質或血管侵犯)。需進一步的統一的組織學 (小梁改變——超過兩個細胞寬小梁、假腺體、網狀細胞丟失、包膜形成) 和細胞學標準 (核/質比增加，即「核擁擠」、細胞質嗜鹼性細胞增多) 支持 HCC 診斷。

IHC 應在不明確的病例中進行：可以使用 CD34 免疫組化評估血竇的毛細血管化。進一步的免疫組化標記已被證明可以改善高分化 HCC 的診斷，包括谷氨醯胺合成酶，磷脂醯肌醇蛋白聚糖 3，CTC，EZH2 和 HSP70。

可用谷氨醯胺合成酶、磷脂醯肌醇蛋白聚糖 3 和 HSP70 三種標誌物結合起來診斷（2/3 標誌物陽性對 HCC 具有 70% 的敏感性和 100% 特異性），進一步使用其他標誌物似乎可增加靈敏度。

分期和風險評估

HCC 的分期對於確定最佳治療的結果和計劃非常重要，包括評估腫瘤範圍、AFP 水準、肝功能、門靜脈壓力和臨床 PS 評分。

巴塞隆納臨床肝癌 (BCLC) 分期系統是公認的用於預後預測和治療分配的常用分期系統。

表 3. BCLC 分期和治療方案

雖然有證據表明 FDG 攝取較高與分化差、腫瘤大小、血清 AFP 水準和微血管侵犯存在相關性，但沒有證明進行 FDG-PET 掃描作為分期方式的臨床益處。

通過 Child-Pugh 評分系統（血清膽紅素，血清白蛋白，腹水，凝血酶原時間和肝性腦病）對肝功能進行評估。在 Child-Pugh A 組中，ALBI 評分的測量能夠將該組分為最佳預後（ALBI 1）和較低預後（ALBI 2），中位生存期分別為 26 和 14 個月。

臨床上出現食管靜脈曲張和/或脾腫大、血小板計數為 100×109/ L 提示門靜脈高壓症，也可通過經頸靜脈途徑（肝靜脈壓力梯度> 10 mmHg）進行有創測量。

治療

圖 1.HCC 治療方案取決於 BCLC 分期

1. 早期和中期 HCC

Child-Pugh A 級不伴內源性門脈高壓的患者被認為是次要/主要肝切除術（LR）的良好候選者。

仔細挑選的 Child-Pugh B 級伴/不伴門靜脈高壓的患者可能是小手術切除的候選者。

肝硬化的 LR 最好採用腹腔鏡切除術。

米蘭標準是原位肝移植（OLT）的篩選標準，具體為：1 個病灶，＜5 cm；≤ 3 個病灶，每個病灶＜3 cm；沒有肝外受累表現；沒有大血管受侵證據。對於符合米蘭標準的患者建議行 OLT，預計複發率＜10%，5 年生存率為 70%。

在其他更寬泛的標準中，只有 UCSF 標準得到前瞻性驗證，也可以作為 OLT 患者篩選的標準。具體為：1 個病灶，≤ 6.5 cm；≤ 3 個病灶，最大 ≤ 4.5 cm，總直徑 ≤ 8 cm。

對於移植患者，預計等待時間較長（＞3 個月）的情況下，可以為患者提供切除、局部消融或 TACE，以最大限度地降低腫瘤進展的風險並為移植提供「橋樑」。

OLT，LR 或局部消融後，不推薦對 HCC 患者進行輔助治療。

通過 RFA 或 MWA 進行熱消融可能被推薦為非常早期疾病的一線治療（BCLC 0）。如果因為腫瘤位置導致熱消融後局部失敗風險高，可選擇高共形 HDR 放射性消融和 SBRT 作為替代方案。

對於初始和重複 TACE 的候選者，目前不推薦在臨床試驗之外使用基於未知預測值預後評分的治療演算法。

傳統的基於碘油的 TACE 是中間型 HCC 患者的標準治療方法，儘管使用 DEB-TACE 可以最大限度地減少化療的全身副作用。在臨床實踐中不推薦 TACE 與索拉非尼等藥物（序貫或同時）的組合。

SIRT 不建議作為中期或晚期 HCC 患者的一線治療。

2. 晚期 HCC

化療尚未在隨機試驗中被證明可以提高 HCC 的生存率，因此不推薦作為標準治療。

索拉非尼是晚期 HCC 患者和不符合或不進行局部治療的中期（BCLC B）患者的標準治療方案，建議用於肝功能良好和 ECOG PS 0-2 分的患者。

樂伐替尼與索拉非尼相比具有非劣效性，可作為晚期 HCC 患者的一線治療，要求患者不伴主要門靜脈侵犯、膽管明顯浸潤、腫瘤佔總肝臟容量 ≥ 50%，仍待 EMA 批準。

對索拉非尼耐受但有進展的患者，瑞格非尼可作為標準治療方法，建議用於肝功能保存良好和 ECOG PS 0-1 分的患者。

卡博替尼可用於 1 或 2 種全身治療後進展，且肝功能良好、ECOG PS 0-1 的患者，仍待 EMA 批準。

雷莫蘆單抗可用於基線 AFP ≥ 400ng / mL、肝功能保存良好且 ECOG PS 0-1 的患者的二線治療，仍待 EMA 批準。

使用納武單抗和派姆單抗的免疫療法可以考慮用於在酪氨酸激酶抑製劑下不耐受或已經進展的患者，仍待 EMA 批準。

隨訪、長期影響和生存

應使用動態 CT 或 MRI 研究評估腫瘤活動性，並定義為動脈期攝取造影劑。

建議使用 mRECIST 評估局部區域治療的反應/進展 ，但仍需要進一步的前瞻性驗證。有限的證據表明 mRECIST 可以比 RECIST v1.1 更準確地預測 OS。

表 4. RECIST v1.1 VS mRECIST 對 HCC 的反應評估

對於接受根治治療（切除術或 RFA）的患者，前 2 年每 3 個月隨訪應包括肝功能失代償的臨床評估，以及通過複查動態 CT 或 MRI 以早期發現複發，此後每 6 個月監測一次。

對於接受 TACE 或全身藥物治療的晚期 HCC 晚期患者，每 3 個月進行肝功能失代償的評估和複查動態 CT 或 MRI 來發現腫瘤進展的跡象，以指導治療決策。

題圖：shutterstock