為什麼兒童也會得"類風濕關節炎"？這個基因是罪魁禍首

幼年特發性關節炎（JIA）是兒童風濕性疾病中最常見的一種，患者的臨床表現高度多變。它於童年時期發病，甚至幾個月大的嬰兒都可能患病，並持續整個成年期。尤其是在同卵雙胞胎患兒中，其發病呈高度一致性。研究人員長期以來一直懷疑，是特定的遺傳基因和環境因素共同導致了這種疾病。那麼遺傳究竟該負多少責任呢？

在一項新的研究中，科學家在一對患有嚴重關節炎的同卵雙胞胎兒童中發現了一個單基因突變，證實這種基因突變可單獨誘發幼年類風濕關節炎。Adrian Liston教授領導的研究小組通過研究兩名兒童血細胞的DNA，並在小鼠模型中模擬遺傳缺陷，從而解開了其發病的機理。研究結果發表在2018年的Annals of the Rheumatic Diseases上。

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單基因突變，揭示幼年特發性關節炎的病因

在這項研究中，來自比利時弗蘭德斯生物技術研究所（VIB）、魯汶大學（KU Leuven）和魯汶大學醫院（UZ Leuven）的研究人員發現，幼年特發性關節炎和一個單基因突變有關。他們在一對同卵雙胞胎兒童中找到了這個基因突變——NFIL3基因突變。

研究人員使用全外顯子組測序、單細胞測序和流式細胞術，在遺傳和免疫學水準上鑒定了兩名患兒家族譜系，發現了NFIL3位點的基因突變。

▲NFIL3突變與幼年特發性關節炎譜系圖

「單細胞測序可以讓我們追蹤到這對雙胞胎血液中每一種類型細胞的錯誤，並建立起從基因突變到發病的聯繫。」參與這項研究的研究人員之一Stephanie Humblet-Baron博士解釋說。「正是結合了新一代遺傳學和免疫學的方法，我們才得以發現這些患者如此年紀輕輕就患上關節炎的原因。」

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在動物模型中模擬人類疾病，揭示發病機制

在小鼠模型中的研究也證實，在患者血細胞中發現的基因缺陷確實會增加對關節炎的易感性。這項研究的第一作者Susan Schlenner教授強調：「新的基因編輯方法帶來了很大的突破，使得動物模型中的研究更接近患者。我們現在可以快速地製造出新的動物模型，在小鼠身上重現人類的基因突變。這使我們能夠模擬單個患者的疾病。」

▲敲除NFIL3的小鼠對關節炎的易感性增強

NFIL3突變會引起周圍免疫系統的改變，導致IL-1β等表達異常，使得機體更易患關節炎。

▲NFIL3突變引起外周免疫系統改變

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這一發現，將影響兒童風濕的治癒

根據免疫學教授Adrian Liston的說法，「了解疾病發病機制，是治癒病人的關鍵。」這在生物醫學研究中至關重要。

Adrian Liston教授的團隊與Carine Wouters教授密切合作，推動了這個項目的臨床研究。 「鑒定出導致幼年特發性關節炎的基因是一個重要的里程碑，具有相同基因突變的小鼠模型是一種很好的工具。利用這個模型，我們可以更詳細地剖析發病機制，以便開發更高效的靶向治療方法。」 Carine Wouters教授這樣認為。

▲NFIL3患者的轉錄變化與關節炎的發生

在這項研究中，NFIL3的體內免疫作用已被確定，這些新的科學發現，將有助於未來更好地治療兒童風濕性疾病。

參考資料：

[1] Susan Schlenner et al. NFIL3 mutations alter immune homeostasis and sensitise for arthritis pathology, Annals of the Rheumatic Diseases (2018). DOI:10.1136/annrheumdis-2018-213764

[2] Identical twins light the way for new genetic cause of arthritis (2019, January 24) retrieved 22 February 2019 from https://medicalxpress.com/news/2019-01-identical-twins-genetic-arthritis.html

作者：關藍雪 來源：醫界