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腫瘤患者的身體品質指數與基因組DNA甲基化的關聯研究獲進展

DNA甲基化是一種不改變DNA序列而化學修飾DNA的表觀遺傳機制,參與腫瘤的發生和發展,可作為腫瘤的早期篩查、風險評估及治療監測的重要指標。吸煙、汽車尾氣等環境因素會導致基因組DNA的甲基化或去甲基化,從而造成基因異常的表達或沉默,研究發現這種改變與腫瘤的起因有直接的關係。

肥胖已被確認為腫瘤疾病的風險因素之一,身體品質指數(BMI)是一個廣泛應用的評估肥胖的指標。高水準BMI,指BMI數值大於25 kg/m2,包括過重和肥胖,對多種類型的腫瘤的發病和死亡都發揮著重要的作用。當前,高水準BMI的發病率逐年上升,隨之,腫瘤的發病率也大量上升。研究結果已經表明:在血液和肥胖組織中,代謝相關基因的DNA甲基化水準會因肥胖因素而發生改變。然而,在腫瘤患者中,DNA甲基化水準與BMI的關係尚未清楚。

中國科學院蘇州生物醫學工程技術研究所醫學檢驗技術研究室高山課題組聯合軍事科學院教授葉琪濃使用癌症基因組計劃(The Cancer Genome Atlas,TCGA)資料庫的15種腫瘤的甲基化晶元與相應的臨床數據,將BMI等於25 kg/m2作為閾值,將每種腫瘤的患者分為對照組與高BMI組,差異甲基化分析結果顯示:肝外膽管癌、結腸癌、子宮內膜癌具有與高水準BMI相關的甲基化位點,結腸癌的差異甲基化位點所在的基因主要富集於PI3K-AKT、hippo signaling pathways等生物通路,子宮內膜癌的差異甲基化位點所在的基因主要富集在focal adhesion、platelet activation、estrogen signaling pathway等生物通路。研究人員進一步將BMI作為連續變數,使用一般線性回歸模型對甲基化位點和BMI值進行關聯分析,同樣發現肝外膽管癌、結腸癌、子宮內膜癌具有與BMI存在線性相關的甲基化位點。並且,在子宮內膜癌中,與BMI線性相關的四個甲基化位點,cg12645852、cg09621472、cg27131667和cg14044785都隨著該腫瘤的惡化程度加深而甲基化水準逐步升高,高水準的cg09621472、cg27131667和cg14044785對子宮內膜癌具有較差的預後效果,表明其有望成為子宮內膜癌潛在的預後標誌物。

在該研究中,研究人員探討了與BMI因素相關的DNA甲基化改變對腫瘤所發揮的作用,以期為肥胖腫瘤個體的個性化治療提供理論指導。該研究工作的意義不僅僅在於發現了四個潛在的可用於子宮內膜癌預後診斷的生物標誌物,並揭示了BMI的改變可能通過影響DNA甲基化的水準而介導腫瘤的發生。相關成果發表在Journal of Cancer上。

此外,相關成果已申請專利:一種人腫瘤相關的甲基化位點及其篩選方法和用途。專利申請號:201710509801.4,目前申請已公開。基於cg12645852、cg09621472、cg27131667和cg14044785的甲基化水準對子宮內膜癌的進展程度與生存狀態進行預後診斷,其應用能顯著提高子宮內膜癌診斷的精準度,降低子宮內膜癌的診治費用。

該研究工作獲得了中科院百人計劃、中科院前沿科學重點研究項目、國家重點研發計劃和國家自然基金的資助。

論文資訊:Yinmin Gu, Catherine Wei-Hong Zhang, Liang Wang, Yuhui Zhao, Hui Wang, Qinong Ye*, Shan Gao*. Association Analysis Between Body Mass Index And Genomic DNA Methylation Across 15 Major Cancer Types. Journal of Cancer 2018; 9(14):2532-2542. doi: 10.7150/jca.23535.

圖1 結腸癌(a)與子宮內膜癌(b)中,與高BMI相關的差異甲基化位點所在基因參與的生物通路。

圖2 子宮內膜癌中,與BMI線性相關的甲基化位點所在的基因與所在的基因組位置。

圖3 與BMI線性相關的甲基化位點在肝外膽管癌、結腸癌、子宮內膜癌中的生存分析(a)和腫瘤進展(b)的甲基化水準比較。

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