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腫瘤疫苗:舊瓶可否再裝新酒

新經濟系列研究

基岩研究院推出「新經濟系列研究」專題,透視新經濟領域的水下冰山,本系列我們聚焦前沿醫藥生物行業,從資本的角度提供觀察和解讀。

文 | 基岩研究院 博思二毛

前言

腫瘤疫苗,作為腫瘤免疫治療的一種手段,在2018年可謂是風光無限。

2018年初,腫瘤疫苗的領軍企業德國的BioNTech AG公司宣布完成一項2.7億美金的A輪融資,據估計經此輪融資後公司總估值超過20億美金。

2018年6月,創立於2013年的美國新興腫瘤疫苗公司Neon Therapeutics(NTGN)IPO募集了1億美金,當時公司總市值約為4.5億美元。

2018年年底,成立不久的腫瘤疫苗公司Gritstone Oncology(GRTS)又IPO募集了8500萬美金,當時公司總市值約為4.8億美金,公司2015年於美國特拉華州註冊成立。

但縱觀腫瘤疫苗研發歷程,基本是一部失敗失敗又失敗的慘烈史。隨著腫瘤疫苗公司新一輪的融資熱潮,2018年會不會是腫瘤疫苗向死而生的新紀元?

幾十餘年的腫瘤疫苗研發,僅有一枝獨秀

腫瘤疫苗的研發最早源自於科學家利用人體自身免疫系統對抗腫瘤的概念,當時學界對該理念爭議頗大,但仍有不少公司依此創立,致力於尋找治療性的腫瘤疫苗。但二十幾年來的腫瘤疫苗研究領域成果慘淡,目前FDA/全世界僅批準了一款腫瘤疫苗藥物Provenge。

Provenge是一種基於腫瘤疫苗的細胞療法。它提取患者的自體樹突狀細胞與帶有攝護腺酸磷酸酶(PAP)的抗原和GMCSF體外培養活化,並將活化的和抗原負載的樹突狀細胞通過靜脈注射回患者體內,這種樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞(APC)將PAP抗原呈遞給淋巴細胞,活化的淋巴細胞將殺死表達PAP的癌細胞,PAP在大約95%的攝護腺癌細胞中表達。Provenge最早由Dendreon公司開發,公司創立於1992年,創始人是史丹佛大學免疫學家Edgar Engleman和Samuel Strober。但由於Provenge價格昂貴、療效有限等原因,銷售不佳,Dendreon公司已破產,公司目前已被中國三胞集團收購。Provenge2016和2017年的銷售額分別為2.27和1.64億美元。

Provenge在經濟上並不那麼成功,但FDA對Provenge的批準既證明了利用患者自身的免疫系統對抗腫瘤的概念可行性,又證明了成分複雜的這種個體化治療通過政府審批的可能性(目前CAR-T也已獲批)。

但截至2017年,與Provenge同期開展的腫瘤疫苗臨床試驗絕大多數已經結束,有專家預判,目前仍在進行中的三期臨床試驗也多半會以失敗告終。從過去的經驗來看,多數走到III期臨床試驗的腫瘤疫苗針對攝護腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌及黑色素瘤。絕大多數腫瘤疫苗III期臨床試驗以未見總體生存期改善而失敗。

腫瘤疫苗研發思路確有變革

抗原類型:已經失敗的或仍處於臨床研究階段的疫苗多基於腫瘤相關性抗原,即腫瘤細胞表達量上調的蛋白,這些蛋白在正常細胞中也有表達,仍屬於自身成分。人體T細胞在成熟的過程中經歷了嚴格的篩選過程,那些對自身成分識別過強的細胞都會發生凋亡,以避免自身免疫疾病的發生。因此人體記憶體活下來的T細胞對腫瘤相關性抗原的反應能力有限。

當紅的幾家腫瘤疫苗公司多選擇neoantigen,即腫瘤特異性抗原(tumor specific antigen)。Neoantigen為腫瘤特有,是癌細胞上理想的靶標,因neoantigen引發的免疫反應下正常細胞不會無辜躺槍;又機體對neoantigen很少形成免疫耐受,比較容易引發免疫反應。

Neoantigen的特點如下圖所示

Source:NTGN company presentation

但Neoantigen有一個缺點:每個病人,甚至每個病灶,或者每個時間段都可能有不一樣的突變類型。過去的Neoantigen類型很少,除了目前幾家腫瘤疫苗新秀外,其餘進行neoantigen疫苗研發的一般是單個neoantigen的研發。當紅的幾家腫瘤疫苗公司基於測序(NGS)和演算法比較來尋找病人特異性的抗原類型,並進行個體化給葯,neoantigen數量有多種甚至數十種,以此來彌補單個neoantigen的不足。

試驗設計:過去的試驗失敗原因或許並不能完全歸結於產品本身的缺陷,有些或是試驗設計的問題。比如說,選擇合適的試驗終點,實體瘤反應性標準將腫瘤體積縮小作為評價新治療方法有效性的主要標準,然而該標準對於腫瘤疫苗產品可能並不適用。很長一段時間內腫瘤疫苗可能不會導致腫瘤體積的縮小,卻能夠延長患者的無進展生存期。

不會導致腫瘤體積的縮小,有一個原因是腫瘤微環境。在給予腫瘤疫苗時,腫瘤細胞及其周圍細胞往往已經建立了強大的免疫抑製環境,即便疫苗可以通過APC細胞的幫助最終激活T細胞,但是T細胞可能無法浸潤腫瘤或T細胞功能在腫瘤微環境中被抑製。

此外,當前腫瘤免疫治療領域中,免疫檢查點抑製劑的發展非常迅速,當前已有多個PD-1/PD-L1藥物獲批,還有CTLA-4抑製劑、OX40和4-1BB單抗等。免疫檢查點抑製劑的強大功能非常驚人,但療效待進一步提高而聯用其它非特異性抗體或化療藥物療效有限(如下圖),且單抗類免疫檢查點抑製劑存在副作用。

Source:GRTS company presentation

目前來看,新一代的腫瘤疫苗開發策略多基於與免疫檢查點抑製劑聯用,相當於不僅解除對T細胞的抑製,還進一步將T細胞訓練成更強壯的「戰士」,部分還會同步聯用化葯增強藥效。有些開發策略還基於對早期癌症、癌症治療CR後維持階段或轉移性的癌症治療,這類癌症的治療更少考慮腫瘤微環境的問題。試驗終點更強調PFS。

Personal neoantigen vaccine(個性化腫瘤新抗原疫苗)當前的研發成果

Neoantigen疫苗中,最受關注的是個性化腫瘤新抗原疫苗,也就是根據每位患者的腫瘤情況設計出的適用於個體的腫瘤疫苗。這類疫苗製備一般經過腫瘤活檢及處理→DNA/RNA測序→生物信息學計算→個性化疫苗的確定和生產。

個性化腫瘤新抗原疫苗最激動人心的結果最早發佈於2017年。

德國公司BioNTech AG的IVAC-Mutanome在13名黑色素瘤患者中進行臨床I期試驗。患者首先接受針對腫瘤相關抗原NY-ESO-1或者tyrosinase的疫苗,然後接受由10種腫瘤特異性抗原的mRNA。該疫苗提高了所有患者對多種腫瘤抗原的免疫力,有2例患者觀察到疫苗誘導的T細胞浸潤腫瘤。接受疫苗時,8名患者無疾病表現,在接受疫苗後的23個月時未見腫瘤發生;接受疫苗時5名患者已出現腫瘤轉移,其中2名患者對疫苗治療產生客觀反應,1名同時接受PD1抑製劑的患者出現完全反應(CR)。

美國公司NTGN的NEO-PV-01則是將個性化腫瘤新抗原多肽與佐劑一起皮下輸注,每位患者接受不超過20種抗原類型。根據2017年月發布的數據,在6例接種疫苗的患者中,4例在接種後25個月無複發,2例複發患者隨後接受抗pd -1治療,腫瘤完全消退,且新抗原特異性T細胞庫擴大。NTGN後來發布的數據顯示,兩位複發患者體內也發生了抗原相關的免疫反應;數據還顯示發生了epitope spread,即原本靶向特定的抗原,結果引發對更多抗原的免疫反應。

NTGN2019年最新發布的company presentation詳細論述了後來的試驗情況,整體來看,治療效果沒有早期數據那麼驚人,NEO-PV-01在突變概率較高的黑色素瘤和非小細胞肺癌上表現較好,而在膀胱癌上基本沒有對腫瘤負擔造成影響。具體情況如下:

NEO-PV-01在黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌中均發生了疫苗誘導的免疫應答反應。

在外周和腫瘤中均發現了疫苗誘導的neoantigen特異性的TCR。但腫瘤中該類TCR僅有一個。

8/10個病人中發現了Epitope Spread

而在腫瘤負擔上,使用納武單抗治療的黑色素瘤患者在使用neoantigen後有較高的受益。即,16名患者在使用neoantigen前僅有8名患者獲得PR,而使用後,新增3名PR患者,且有一位獲得了CR。

而在非小細胞肺癌上,11名患者使用neoantigen前僅有3名獲得PR,使用之後新增兩名PR患者。

但是,該療法在膀胱癌上顯示無效。

Neoantigen疫苗研發的理論基礎仍不夠堅實

腫瘤免疫治療的配角?

Neoantigen疫苗能否作為腫瘤免疫治療的核心還有待進一步理論論證。根據當前腫瘤疫苗的研發思路,與單克隆抗體類免疫檢查點抑製劑和細胞治療相比,Neoantigen疫苗在腫瘤免疫治療中的角色更像是「幫幫忙」或是收拾殘局的小弟。其重要性與市場規模在整個腫瘤免疫治療市場的佔比肯定都是要大打折扣。

Neoantigen是不是適用於突變較多的腫瘤類型?

目前neoantigen產品的臨床數據仍然較少,從有限的臨床數據來看,NTGN的臨床試驗或許一定程度上顯示neoantigen產品在黑色素瘤和非小細胞肺癌更有前景。而推測的邏輯是這類癌症突變比例高,篩選到合適的neoantigen的可能性更高。

存在抑製性Neoantigen?

GNCA在去年11月舉行的第33屆癌症免疫治療學會(SITC)年會上公布的最新數據顯示,在小鼠模型中可能存在「抑製性」新抗原,這種新抗原能促進腫瘤生長。這一新數據表明,免疫系統的反應也可能被這類促進腫瘤增殖的新抗原所操縱。GNCA展示的抑製性neoantigen數據如下圖,根據這類描述,篩選出的這類抑製性neoantigen進入體內不僅不能使得T細胞殺傷腫瘤細胞的能力增強,反而會促進腫瘤的增殖。

Source:GNCA company presentation

目前該理論並未在臨床試驗中證實,或許只是老鼠模型中的特例。如若該理論成立,將對單純基於測序和演算法尋找neoantigen的方法造成極大挑戰。

腫瘤疫苗新玩家進入,企業發展已不限於個體化neoantigen疫苗

個體化neoantigen基於NGS和演算法的研發思路現如今並不具特別高的門檻。研究個體化neoantigen的腫瘤疫苗公司繼續個體化疫苗研發時,多家公司悄然進軍該領域。GNCA公司原本開發生殖器皰疹病毒疫苗,2017年9月26日宣布戰略調整,將研發方向調整基於新抗原的腫瘤疫苗開發,該企業也帶來neoantigen篩選上的進一步創新(公司介紹部分會提)。Moderna Therapeutics, Inc. (MRNA)聯合Merck公司也開啟了基於mRNA的neoantigen疫苗研發。

個體化neoantigen疫苗的研發中,部分公司將腫瘤疫苗產品設計為過繼T細胞療法,即個體化neoantigen在體外引發T細胞免疫應答後再回輸,類似provenge。

Neoantigen公司開發個體化疫苗的同時,又開始了shared neoantigen項目的開發。Shared neoantigen與個體化抗原(personalized neoantigen)同是neoantigen腫瘤特異性的抗原,但shared neoantigen是病人共有的抗原類型(基於多樣本的測序和演算法分析得來),無需定製化;shared neoantigen項目和過往的腫瘤特異性抗原研發項目不同在於neoantigen的數量一般為多個,而不是單個。

有些公司基於現有neoantigen的篩選經驗,開發TCR產品或雙特異性抗體。

綜上,現如今的腫瘤疫苗公司研發思路較過去失敗的公司確實有變革。但目前來說,新一代腫瘤疫苗(個性化neoantigen疫苗)的療效並沒有如2017年最當紅時表現的那麼驚人。而Neoantigen疫苗研發的理論仍有待進一步的探索和確證。個體化neoantigen疫苗的研發領域正湧現出新玩家,老牌個體化neoantigen企業發展早已不限於個體化neoantigen疫苗。

以下對腫瘤疫苗的關鍵公司進行簡要介紹。

Neon Therapeutics,Inc.(NTGN)

是一家臨床階段的免疫腫瘤學公司,也是新抗原靶向治療領域的領導者。該公司成立於2013年,2018年6月底在納斯達克登陸上市,IPO價格是$16,現在股價約$5。

其創立者Eric Lander,人類基因組計劃的首席科學家;James Allison,免疫抑製蛋白CTLA4的發現者,剛剛宣布的2018諾貝爾生理學獎得主;免疫治療領域無人不知無人不曉的大牛Ton Schumacher(荷蘭癌症研究院副院長);Robert Schreiber (美國科學院院士)。

NTGN早期資金由著名風投Third Rock Ventures(TRV)領投。截至2018年Q2,TRV共持有NTGN約974萬股,股份佔比34.41%,NTGN上市以來持有比例未發生變化。

NTGN的研發管線如下圖

NTGN的個體化疫苗NEO-PV-01聯用納武單抗在實體瘤上已發布多次臨床I期試驗結果,預計Now - 06/30/19將再發一次試驗數據。如前所述,NEO-PV-01在過去的臨床試驗中,已發現在黑色素瘤療效最佳、非小細胞肺癌其次,而膀胱癌無效,預計Now - 06/30/19的試驗數據出現驚喜的可能性較低。

NTGN於03/07/2018啟動了非小細胞肺癌的臨床試驗,聯用Pembrolizumab(K葯),預計07/01/19 - 12/31/19發布Topline數據。又於12/06/2018單獨啟動了一項針對黑色素瘤療法的臨床試驗,聯用APX005M + Nivolumab,預計01/01/20 - 06/30/20發布Topline數據。

NEO-SV-01為針對ER+乳腺癌的現成的疫苗(shared neoantigen),預計Now-06/30/2019提交IND。

NEO-PTC-01是一種自體過繼T細胞療法,使用個性化腫瘤新抗原進行激活,預計Now-06/30/2019向歐洲提交CTA。

根據公司的戰略計劃,預計未來將發現和確認抗原類型用於TCR產品的開發。

根據NTGN的信息,公司不斷增長的蛋白質組學資料庫已經生成了120萬個HLA結合肽的數據,理論上對於新業務的發展頗有助益,但何時顯效仍是未知。

截至2018年9月30日,公司帳上現金餘額約為1.2億美元,季度燒錢約為1900萬美元。

Gritstone Oncology (GRTS)

創立於2015年,2018年年底上市。IPO價格$16.5,當前股價約$11。在股價普跌的腫瘤疫苗股中,GRTS的股價算是堅挺。

GRTS宣傳自身技術的時候強調了人工智慧演算法等技術(EDGE machine learning-based platform)來篩選合適的突變蛋白,號稱利用該平台更易找到真正的neoantigen(true neoantigen)。

GRTS的個體化疫苗採用了腺病毒載體,較為罕見。

GRANITE-001個體化疫苗用於實體瘤的II期試驗正在進行,預計07/01/19 - 12/31/19發布Topline數據。GRANITE-001包含兩類組份,先期注射腺病毒載體疫苗,後每月注射RNA載體疫苗,兩類組份均含有相同的20種個體的neoantigen。

SLATE-001為shared neoantigen,預計04/01/19 - 09/30/19將提交IND。

GRTS正作為Partner與BLUE聯合開發TCR療法。GRTS主要是基於AI平台EDGE確認腫瘤特異性靶標和TCR。

公司正在基於現有平台開發雙特異性抗體。

Genocea Biosciences,Inc.(GNCA)

公司原本開發生殖器皰疹病毒疫苗,2017年7月發布的II期數據顯示藥物有效性不如預期(有些試驗終點無法做出顯著性差異),2017年9月26日公司宣布戰略調整,將研發方向調整基於新抗原的腫瘤疫苗開發。

GNCA強調其對能引起免疫應答的neoantigen的發現與選擇。其發現平台ATLAS宣稱根據病人自身的T細胞反應識別真正的新抗原

利用ATLAS平台篩選出的抗原具有同時激活CD8+細胞和CD4+細胞的功能。

此外,GNCA在小鼠模型中發現可能存在「抑製性」新抗原,這種新抗原能促進腫瘤生長。而ATLAS技術能排除這種「抑製性」新抗原。當前這種「抑製性」理論目前還沒有人體證據,因為當前的個體化疫苗產品都是多種neoantigen的混合,無法區分單個抗原的反應。

基於ATLAS平台,能否篩選出足夠數量的neoantigen也有待證明。

該公司在2017年9月宣布戰略轉型腫瘤疫苗後,共有三次融資活動。分別是2018年1月以股價$1發行了~5500萬股(each five-year Class A warrant can purchase 1/2 of a share of stock at $1.20);2018年5月以ATM形式募集了約2300萬美元;2019年2月12日又以Common Stock + Warrants形式募集了約1500萬美元。

當前代表藥物GEN-009於2018年第一季度提交IND,08/13/2018啟動臨床I/II期試驗,預計05/15/19 - 08/15/19發布Top-line數據。GEN-009是一種治療性T細胞導向的新抗原腫瘤疫苗,基於公司的ATLAS平台發現病人體內的腫瘤新抗原。2019年1月2日,公司宣布首位患者接受給葯,股價上漲22%。

GEN-010是下一代新抗原腫瘤疫苗,將於19年上半年提交IND。

GEN-011為基於腫瘤新抗原的過繼T細胞療法,將於2020年上半年提交IND。

其他公司

BioNTech AG當前未上市。除上文提過的IVAC-Mutanome,公司正在與羅氏合作開發基於mRNA的個性化疫苗RG6180,目前正在黑色素瘤上進行II期臨床試驗,聯用K葯。公司GAPVAC(APVAC1, APVAC2)(肽鏈疫苗)在腦膠質瘤上取得了一定治療效果。FixVAC,為一款四價疫苗,但為個性化疫苗。目前處於很早期,待更新。

公司開發了雙特異性抗體DuoBody-CD40x4-1BB,預計19年提交IND。

公司正與Scancell Holdings PLC (SCLP:LN)開發TCR細胞治療。

SELLAS Life Sciences Group, Inc.(SLS)的Zeltherva為shared neoantigen,目前正在五個適應症上開陣II期試驗,用於WT1陽性的AML患者的維持治療中,OS達到了62.5月;在WT-1陽性的卵巢癌患者中,二三線治療後的維持治療,聯用納武單抗1-year PFS rate 64%/70%。

Moderna, Inc.(MRNA)為腫瘤疫苗的new player,正在開發的個性化疫苗mRNA-4157當前處於臨床I期,合作開發者為Merck;mRNA-5671為shared neoantigen,當前已提交IND。

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