肝癌免疫治療效果如何？中國研究稱這個蛋白或可預測 | 肝膽胰腫瘤資訊

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第20期肝膽胰腫瘤資訊~

本期提要

1. 中國研究：肽聚糖識別蛋白PGLYRP2或可預測肝癌免疫治療預後；
2. 再添新證：DPP-4抑製劑增加2型糖尿病患者胰腺癌風險；3. 警鐘敲響：B肝核心相關抗原水準與肝癌風險獨立相關。

中國研究：肽聚糖識別蛋白PGLYRP2或可預測肝癌免疫治療預後
來自哈爾濱工業大學生命科學與技術學院史明教授團隊的研究發現，肽聚糖識別蛋白PGLYRP2在人體固有免疫中，可介導增強單核細胞對肝細胞癌（HCC）腫瘤細胞的殺傷作用，具有免疫監視作用，同時也是未來HCC免疫治療潛在研究方向。該研究結果於近期發表在《Hepatology》。

圖1 研究發表在HepatologyHCC的發生發展與免疫抑製有關，如何緩解免疫抑製已成為提高腫瘤免疫治療效果的有效策略。PGLYRP2是一種模式識別受體，在肝臟中特異性表達，參與調節固有免疫和免疫監視。然而，肝臟中PGLYRP2在調節肝癌免疫反應中的作用尚未明確。因此，史明教授團隊的研究探討了PGLYRP2是否能夠通過調節宿主的抗腫瘤免疫反應來影響HCC的進展。研究者在TCGA資料庫中獲取HCC腫瘤組織及正常組織RNA序列，發現在多種模式識別受體PRR中，PGLYRP2是唯一一種具有組織特異性，在HCC樣本中表達水準明顯下調而在正常肝組織高表達的PRR。該結果同樣在mRNA及蛋白水準得到驗證。在HCC患者隊列中，作者將PGLYRP2蛋白表達（IHC染色強度）分為高（++，+++）和低（-，+）表達。除腫瘤大小（p=0.008）、組織學分級（p=0.011）和腫瘤（TNM）分期（p=0.008）外，PGLYRP2高表達組和低表達組的其他臨床數據差異不大。與高表達組相比，低表達組腫瘤體積顯著增加（p<0.001，圖2D）。PGLYRP2的高表達水準患者OS顯著改善（p<0.001，HR：0.264，95%CI：0.144 - 0.485）（圖2E）。TCGA數據同樣支持該結論（p=0.003，HR：0.582，95%CI：0.408 - 0.831）（圖2F）。兩組數據中HCC組織中相對較高的PGLYRP2水準均與患者預後良好有關。

圖2 PGLYRP2水準與患者預後改善相關
隨後研究者證實HCC中PGLYRP2的過表達顯著增強了小鼠的抗腫瘤免疫應答，提高了外周血單核細胞對肝癌的免疫應答率。在機制上，DNMT3A介導的啟動子高甲基化是HCC中PGLYRP2下調的主要原因。PGLYRP2通過與CCL5啟動子結合促進肝癌細胞趨化因子CCL5的產生，從而增強抗腫瘤免疫。PGLYRP2在體內和體外都能提高抗腫瘤免疫反應，但其在體外並沒有直接抑製癌細胞增殖或誘導肝癌細胞凋亡的功能。作者最後強調，PGLYRP2作為一種潛在的生物標誌物，能夠對HCC產生免疫反應，並改善患者預後，其在癌症免疫監視具有重要作用。同時在未來的研究中，可能成為免疫治療領域中重要方向。

再添新證：DPP-4抑製劑增加2型糖尿病患者胰腺癌風險雙肽基肽酶-4（DPP-4）抑製劑是否增加胰腺疾病風險一直存在爭議。近日，一項來自韓國的全國性調查研究顯示，新發2型糖尿病患者使用DPP-4抑製劑可增加患胰腺炎及胰腺癌的風險。該研究近期由韓國首爾延世大學醫學院的研究者發表在《Diabetes Care》。DPP-4抑製劑是一種有效的基於促胰島素的糖尿病治療藥物。然而，由於DPP-4i的多效性，可能對胰腺外分泌產生不利影響。在該研究中，研究者使用一項全國性的人群隊列研究來調查DPP-4抑製劑是否與胰腺炎和胰腺癌相關。
研究者納入2007年至2013年接受糖尿病藥物治療的新發2型糖尿病患者（n = 33,208）。數據來自韓國國民健康保險服務健康篩查隊列資料庫。風險評估採用Cox比例風險模型及時間相關協變數。該研究分析了DPP-4抑製劑首次用藥以來各時間段的風險。在33,208例受試者中，DPP-4抑製劑新服用者10218例，其他治療糖尿病藥物新服用者22,990例。研究結果顯示，DPP-4抑製劑明顯增加了胰腺炎（aHR：1.24，95% CI 1.01-1.52，P = 0.037）和胰腺癌（aHR：1.81，95% CI：1.16-2.82，P = 0.009）的發病風險。其中胰腺癌的發生有6個月的藥物使用滯後期。胰腺炎和胰腺癌的風險在最初使用後的12個月和之後基本一致，未顯示出隨暴露時間延長而增加的趨勢。研究者認為，DPP-4抑製劑的使用與新發2型糖尿病患者患胰腺炎和胰腺癌的風險增加有關。但該風險未顯示出隨暴露時間延長而增加的趨勢，這也表明其出現反向因果關係的可能性，DPP-4抑製劑的長期胰腺安全性有待進一步研究。

警鐘敲響：B肝核心相關抗原水準與肝癌風險獨立相關一項來自我國台灣的回顧性分析顯示，B肝核心相關抗原（HBcAg）水準是慢性HBV感染患者肝癌的獨立危險因素。來自國立台灣大學醫院的兩位教授Tai-Chung Tseng和Jia-Horng Kao在聯合郵件中告訴路透社記者。管理具有中間病毒載量（IVL）的慢性乙型肝炎患者的最佳方法目前仍然具有爭議，目前的數據表明，在IVL患者中應同時評估HBcAg，以10 KU/mL為分界值可以將該人群HCC風險分為兩組。HBcAg水準>10 KU/mL的IVL患者可考慮應用抗病毒治療，以降低其HCC風險。然而，這些發現需要前瞻性研究來驗證。此外，HBcAg檢測還沒有得到EMA或FDA的批準，仍然只是一個研究工具。Tseng和Kao教授和同事收集了台灣大學附屬醫院2666名成人（61%男性）的數據，這些人B肝表面抗原呈陽性，感染B肝病毒基因型B或C，但尚未出現肝硬化，入組年齡從28歲到60歲以上不等，平均隨訪時間為16年。該人群中，29.11%的患者ALT≥40 U/L，19.35%為HBeAg陽性，47.67% HBcAg <10 KU/mL，20.59%具有IVL （2000 - 19999 IU/mL），39.01%有高病毒載量（HBV DNA水準≥20000 IU/mL）。隨訪期間均未接受抗病毒治療。209名患者出現HCC（發生率4.91例/1000人年）。HBcAg基線水準與HCC發生相關，多因素分析顯示HBcAg水準是獨立的危險因素。在IVLB肝抗原陰性並且具有正常ALT的亞組患者中，HBcAg≥10 KU/mL的人群患HCC風險增加（HR：4.89）。相比之下，HBcAg高水準患者中，IVL或高VL水準的患者HCC風險無顯著差異。總體而言，IVL和HBcAg水準較低的患者發生HCC的風險較低，年發病率為0.10%。紐約大學朗格尼健康中心（NYU Langone Health）肝病學主任Ira Jacobson博士稱，「近十多年來，患者血液HBV DNA水準是肝硬化和肝癌長期風險的一個主要預測指標。但我們需要不斷改進我們預測結果的能力，以更好地決定哪些患者需要肝癌治療或監測。在這項大型隊列研究中，作者將血清中的HBcAg水準與長期患肝癌的風險聯繫起來，發現肝癌和HBcAg高水準之間有很強的相關性。在IVL水準的患者中，長期抗病毒治療的必要性一直存在爭議，但病毒水準與癌症風險之間的密切關係始終存在，因此也成為這部分患者繼續治療的有力論據。」同時Jacobson博士指出，對低病毒水準的患者的HBcAg水準進行臨床研究的確吸引了人們的注意，目前還難以廣泛應用於臨床。HBcAg本身目前僅作為一種研究檢測手段，但毫無疑問，這項研究將進一步激起人們對HBcAg的興趣，HBcAg不僅是一種預後標誌物，而且也是治療成功與否的標誌物。參考文獻：[1]Yang, Z., et al., Tumor-Derived PGLYRP2 Predicts Survival and Antitumor Immune Responses in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology, 2019.[2]Lee, M., et al., Nationwide Trends in Pancreatitis and Pancreatic Cancer Risk Among Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Receiving Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Diabetes Care, 2019.[3]Hepatitis B Core-Related Antigen Levels Linked to Liver Cancer Risk - Medscape - Sep 06, 2019.

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