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癌症基因融合突變不容忽視,FDA剛專門批準伴隨診斷(附位點)

美國凱瑞思基因檢測公司作為一家專註於精準醫學的分子科學領先創新者,近日宣布美國食品和藥物管理局(FDA)已授予該公司開發的MI Transcriptome伴隨診斷(CDx)測試突破性醫療器械認定。這一檢測旨在發現實體瘤中的基因融合,幫助臨床醫生髮現能夠從特定靶向療法中獲益的癌症患者。

凱瑞思公司計劃在今年年底前遞交上市前批準(Pre-Market Approval)的數據。MI Transcriptome ? CDx是一種新一代基於測序的體外診斷測試,使用從福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織中分離的RNA來檢測所有類型的結構重排,包括融合,缺失,倒位和擴增,如以及在診斷患有癌症的患者中測量表達和剪接變體。它已獲得用於檢測新型FGFR生物標誌物(基因融合突變),包括實體瘤中的基因融合。

基因融合是經常導致腫瘤進展的遺傳改變,因此是癌症患者的有希望的治療靶標。MI Transcriptome ? CDx可以區分不同的融合類型,並可以區分融合與其他重排。它還有可能發現以前無特徵的事件,這在識別對靶向治療有強烈反應的患者時很重要。

MI Transcriptome ? CDx檢測還可以提供額外的腫瘤分析數據,供合格的醫療保健專業人員根據癌症患者的腫瘤學專業指南使用。此外,MI Transcriptome?CDx將是第一個用於鑒定可能符合泛癌治療條件的融合患者的伴隨診斷。「基於RNA的測序分析正在成為檢測臨床相關融合的最佳方法,」 凱瑞思總裁兼首席科學官David Spetzler說。

通過全轉錄組測序實現的MI Transcriptome ? CDx提供了癌症中表達的所有基因的信息,可以對患者腫瘤進行最全面的評估,從而為更有針對性的治療提供信息。我們很高興收到突破性設備指定並期待加速該試驗的開發。

今年年初,凱瑞思宣布推出其最新的全面基因檢測產品——分子智能全轉錄組測序技術(WTS, Whole Transcriptome Sequencing )。WTS利用高通量測序的功能深入了解患者腫瘤的RNA圖譜,同時以凱瑞思提供的最全面的腫瘤分析方法為基礎——評估DNA、RNA和蛋白質,全面分析腫瘤患者分子層面的變化情況,以確保患者接受正確的治療。

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「FDA授予MI Transcriptom CDx的突破性醫療器械認定是為攜帶特定遺傳特徵的患者使用精準醫療的重要進步,也為晚期癌症患者帶來了新的希望,」凱瑞思公司首席醫學官W. Michael Korn博士說。

癌症治療常見的基因融合突變大盤點

ALK融合突變

ALK的融合突變最早報導於1999 年,變性大細胞淋巴瘤中的TPM3-ALK。而目前ALK融合突變檢出率最高的是非小細胞肺癌,且也有多種靶向葯,輝瑞的Crizotinib(克唑替尼)是最早獲得FDA批準的ALK 小分子抑製劑,後來諾華的Ceritinib(色瑞替尼),羅氏的Alectinib(阿來替尼),還有Ariad公司的布加替尼和輝瑞的勞拉替尼等。

BRAF融合突變

BRAF的驅動致癌突變主要是BRAF V600E 點突變,在黑色素瘤中佔到50%的比例。據美國兩家權威的全基因檢測公司紀念斯隆凱特林癌症中心MSK-IMPACT和FoundationOne Heme? 的數據報導,BRAF的融合突變比例相對較少(0.3%)。雖然靶向BRAF V600E的TKI已經在黑色素瘤上獲得FDA批準,但在BRAF融合突變中還沒有系統的臨床研究,也沒有對應的靶向葯。

RET融合突變

RET基因突變最常見的類型是KIF5B-RET融合,以及CCDC6-RET融合,尤其前者更常見。RET在不同腫瘤中檢出比例不同,甲狀腺腫瘤比例較高,尤其是甲狀腺髓樣癌。

Cabozantinib (卡博替尼)在2012 即獲得FDA批準,用於治療RET融合突變的轉移性甲狀腺髓樣癌。凡德他尼也針對RET融合獲批用於治療甲狀腺髓樣癌。

RET融合突變在非小細胞肺癌中的檢出率為1-2%,與其他常見突變,如EGFR、ALK、ROS1相互排斥,不會同時出現。在小細胞肺癌中,針對RET融合,靶向葯凡德他尼、索拉非尼和舒尼替尼可以抑製腫瘤增殖。

ROS1融合突變

據統計,肺癌患者中出現ROS1融合的比例在1%-2%之間,常見於年輕的不抽煙的女性肺腺癌患者。對於EGFR和ALK陰性的患者來說,ROS1融合出現的比例高達5%。

美國FDA於2016年批準克唑替尼可用於ROS1融合的肺癌患者。色瑞替尼針對ROS1融合患者,有效率高達62%,腦轉患者有效率達63%。其它的ALK抑製劑也有針對ROS1融合患者的小規模臨床試驗數據,比如勞拉替尼、Brigatinib和Entrectinib,有效率大概50%-86%。

針對ROS1融合突變的第一個靶向葯就是輝瑞公司研發的賽可瑞(克唑替尼,crizotinib),治療非小細胞肺癌。今年3月FDA批準廣譜靶向葯Entrectinib (恩曲替尼),靶向NTRK融合突變的同時也適用於具有ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

FGFR融合突變

FGFR家族包括4個FGFR受體亞型,FGFR1-4,多達18個FGF生長因子配體。與上面提到的ALK,ROS1,RET等相比,FGFR1-4在成人體內起著更重要的生理功能,包括組織、代謝平衡、內分泌、血管生成、傷口癒合等。

根據美國紀念斯隆凱特林癌症中心MSK-IMPACT基因檢測研究報導FGFR1的融合突變比較少見,FGFR1更主要的致癌因素是過量表達。FGFR2的融合突變主要集中在膽管癌。FGFR3 融合突變主要發生在神經膠質瘤,其次是膀胱癌。FGFR4 的融合突變沒有檢測到。

針對FGFR1-3的靶向葯獲批的有白血病的普納替尼(ponatinib )。

NTRK融合突變

NTRK家族有3個成員:NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表達的相應蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC。TRKA的融合突變屬於最早發現的實體瘤融合突變之一,最早報導於1986年。

去年11月,Larotrectinib(拉羅替尼)會成為第一個獲得FDA批準的「廣譜靶向藥物」,用於NTRK融合突變的全部實體瘤,包括成年和兒童腫瘤患者。今年3月,另一個同類廣譜靶向葯Entrectinib (恩曲替尼)也獲批。

NRG1融合突變

神經調節蛋白-1(NRG1)的基因融合突變(約佔0.2%的癌症)在多種實體瘤中檢測出來。在肺腺癌中最常見的基因融合是NRG1-CD74,且可以用現有的藥物靶向治療,新的靶向治療也可以有效對抗NRG1融合的癌症。有研究採用GSK2849330單抗靶向治療和阿法替尼治療。

美國凱瑞思一項22000例癌症患者的基因檢測研究中發現,NRG1融合發生比例最高的是非小細胞肺癌,但通過RNA測序發現:NRG1基因融合也見於腎癌、膽囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌以及肉瘤和神經內分泌癌中。

美國凱瑞思基因檢測(含基因融合)申請

1、確保有1年內的腫瘤組織切片或者蠟塊,或者穿刺組織;

2、凱瑞思多平台檢測(DNA、RNA和蛋白質三個層面):592基因+TMB+PD-L1+MSI,需要25張白片(9種檢測技術);

3、隻做二代測序(592基因)和免疫組化測PD-L1,需要15白片;

4、負載腫瘤組織的玻片需要帶正電荷,具體檢測流程請致電全球腫瘤醫生網400-626-9916諮詢

小結

我們處在一個充滿奇蹟的時代,快速發展科技給人類帶來了新的希望。曾經,癌症是不治之症。但隨著抗癌手段的不斷更新,尤其分子靶向藥物等新一代的治療方法的出現,人類全面戰勝癌症的那天不再遙不可及。如今廣譜抗癌藥也在躍躍欲試,相信癌症終有一天 會從世界上消失,讓我們一起見證這一天的來臨!

參考資料:


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