結直腸癌「治癒」者，更容易被內分泌病「纏上」丨胃腸食管腫瘤資訊

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文丨Cindy

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結直腸癌倖存者的內分泌代謝疾病風險增加

隨著結直腸癌（CRC）診療技術的不斷改進，CRC生存率得以提高，倖存者的數量也越來越多，因此了解其長期健康軌跡將有助於改善這些患者的診療質量。

美國亨斯邁癌症研究所Makenzie L Hawkins等的研究發現，在診斷後1~5年、5~10年和＞10年的隨訪期間，CRC倖存者的內分泌代謝疾病風險顯著增加。尤其是50歲之前被診斷CRC的患者，該風險更高。

研究結果近日在線發表於《Journal of the National Cancer Institute》。

該研究者納入來自美國猶他州人口資料庫的7114名CRC患者，並按出生年份、性別和出生地區（猶他州和非猶他州），匹配了25979名個體的一般人群隊列。使用電子病歷和全州門診和住院患者出院數據，確定疾病診斷（分3個時段評估：1~5年、5~10年和> 10年）；用Cox比例風險模型估計內分泌代謝疾病的風險。

關於內分泌代謝疾病風險的分析顯示，診斷後1~5年、5~10年和> 10年的隨訪期間，CRC倖存者患內分泌代謝疾病的可能性幾乎是一般人群的2倍。如圖1所示，CRC倖存者的內分泌代謝疾病累計發生率更高。

圖1 結直腸癌倖存者和一般人群的內分泌代謝疾病累計發生率

在診斷後1~5年，CRC倖存者罹患糖尿病伴併發症風險增加36%，但之後該風險增加沒有持續存在。相比之下，糖尿病但無併發症的風險直到診斷後>10年才顯著增加（HR=1.39）。

在診斷後1~5年和5~10年，癌症倖存者的肥胖風險分別增加40%和50%。在診斷後5~10年和> 10年，發生營養缺乏和電解質紊亂的風險分別增加69%和76%。在診斷後1~5年，甲狀腺疾病風險增加30%。

按性別分層分析顯示，男性和女性CRC倖存者在診斷後1~5年（HR分別為1.98和1.86）、5~10年（HR分別為1.43和1.58）的內分泌代謝疾病風險均顯著升高。

與一般人群男性相比，男性CRC倖存者在診斷後5~10年的肥胖風險增加43%。同樣，女性CRC倖存者的肥胖風險也顯著增加，診斷後1~5年增加50%，5~10年增加59%。然而，男性和女性患者的這種風險增加在診斷超過10年後則沒有持續存在。

在診斷後1~ 5年，男性CRC倖存者患糖尿病伴併發症風險增加34%，之後時間該風險沒有持續存在。與一般人群相比，女性CRC倖存者患糖尿病伴或不伴併發症的風險沒有增加。

年齡分層分析顯示，與一般人群相比，年輕（<50歲）CRC倖存者的內分泌代謝疾病風險顯著增加，診斷後1~5年增加2倍（HR=3.07），5~10年增加1倍（HR=2.20），> 10年增加75%（HR=1.75）。與一般人群相比，年輕CRC倖存者的營養缺乏風險顯著增加（1~ 5年HR=5.68，5~10年HR=2.97），肥胖風險也明顯增加（1~5年HR=3.10，5~10年HR=2.33）。

生存分析顯示，隨著時間推移，與沒有內分泌或代謝疾病的CRC患者相比，有內分泌或代謝疾病的CRC倖存者的生存率明顯更低；自診斷5年後，兩組生存率開始顯示出顯著差異（圖2）。但是，兩組患者的CRC相關生存率無明顯差異。

圖2 有和無內分泌代謝疾病的結直腸癌倖存者的全因生存率

研究者指出，CRC倖存者在癌症診斷後的內分泌代謝疾病風險持續存在。值得關注的是，在年輕CRC患者中這些風險增加更為明顯。此外，倖存者生存保健計劃應包括對合併代謝疾病的評估，以及確定CRC患者罹患這些疾病風險方法。

02

JACCRO GC-07試驗：多西他賽加S-1治療提高III期胃癌療效

在亞洲尤其是日本，替吉奧（S-1）是II或III期胃癌患者的標準術後輔助化療方案，但是III期胃癌的預後並不令人滿意。那麼對於III期胃癌患者，更強化的術後化療（聯合用藥）是否更具優勢，目前相關關鍵性試驗有限。

日本岐阜大學Kazuhiro Yoshida等進行的JACCRO GC-07試驗中期分析顯示，對於III期胃癌患者，多西他賽加S-1輔助治療有顯著臨床獲益，3年無複發生存（RFS）率顯著優於S-1單葯，且安全性可控。因此，建議該聯合治療作為III期胃癌輔助治療的標準方案。該結果可能也適用於圍手術期輔助化療或放化療沒有標準治療的國家。

研究結果近日在線發表於《Journal of Clinical Oncology》。

JACCRO GC-7試驗是一項隨機對照III期研究，旨在證明術後S-1聯合多西他賽對比S-1單葯治療R0切除III期胃癌更具優勢。該研究在日本138 家研究中心開展，納入R0切除且術後分期為III期的胃癌患者，隨機分為S-1聯合多西他賽組和S-1單葯組。

• 治療在術後42天內開始，每日S-1劑量根據體表面積確定（<1.25m²，80mg；≥1.25m²~<1.5m²，100mg；≥1.5m²，120mg），並在早餐和晚餐後每天口服給葯2次。

  
  

• S-1聯合多西他賽組給藥方案為：第1個療程，S-1 單葯d1~d14，3周方案；第2~7個療程，S-1 單葯d1~d14，多西他賽40 mg/m²，d1，3 周方案；之後，S-1單葯d1~d28，6 周方案，長達1年。S-1 單葯組給藥方案為：S-1單葯80~120mg，d1~d28，6 周方案，長達1年。

研究計劃從2013年4月至2017年12月招募1100名患者，檢測主要終點即3年RFS率增加7％（HR 0.78，雙側α=0.05，β=0.2）。次要終點是3年OS，5年OS，5年RFS和不良事件。

研究者在納入的915名患者中發生216起事件（中位隨訪12.5個月）時，進行了二次中期分析。

結果顯示，S-1聯合多西他賽組RFS具有明顯優勢（P<0.001），3年RFS率為66%，而S-1組為50%（圖3）。因此，根據獨立數據和安全監督委員會的建議，研究於2017年9月提前終止。

圖3 所有患者的無複發生存率

分析還顯示，S-1聯合多西他賽組的中位RFS未達到，S-1組中位RFS為34.5個月。兩組分別發生44例和60例死亡，由於事件數量較少，OS無顯著差異（P=0.13）。

此外，S-1聯合多西他賽治療的安全性可控且依從性良好。在S-1聯合多西他賽組，超過2/3患者按計劃接受6次多西他賽治療；兩組患者對S-1單葯的依從性相似。儘管S-1聯合多西他賽組3級或以上不良事件發生率更高，特別是中性粒細胞減少和白細胞減少，但所有事件均可控制。

根據性別、年齡、癌症分期、腫瘤分期、淋巴結分期、組織學類型、體能狀態、手術方式和原發病灶，對患者RFS進行亞組分析發現，治療組與這些變數之間沒有明顯的相互作用（圖4）。

圖4 基於患者基線特徵亞組分析的無複發生存相關森林圖

研究者指出，S-1聯合多西他賽較S-1單葯治療的3年RFS率增加超過15％，符合二次中期分析中的預定假設。因此，對於III期胃癌輔助化療，S-1聯合多西他賽不僅可代替S-1單一療法，而且可取代卡培他濱-奧沙利鉑雙聯療法（CAPOX）作為標準方案。當然，對於希望將治療時間縮短到6個月的患者，以及希望避免多西他賽相關不良事件（如脫髮）的患者，仍然可選擇CAPOX方案。

03

三聯靶向治療或為BRAF突變型結直腸癌的新標準

III期BEACON結腸直腸癌研究的安全性導入（Safety Lead-In）結果顯示，encorafenib、binimetinib和西妥昔單抗方案的安全性和耐受性是可控、可接受的。而且，與現有療法相比，觀察到的療效極具前景。若在試驗的隨機部分中確認，該方案則可確立為經治BRAF V600E-突變型mCRC患者的新標準治療。

BRAF V600E突變發生於8%~15%的轉移性結直腸癌（mCRC）患者，提示預後不佳。一線治療即使採用強化方案，BRAF V600E突變型mCRC患者預後也不好，一線治療後的後續治療提供的獲益有限，據報導總緩解率（ORR）不足10%，中位無進展生存期（PFS）約為2個月，總生存期（OS）為4~6個月。

目前，沒有專門針對BRAF-V600E突變型mCRC的標準治療方案。BEACON CRC研究是一項開放標籤、隨機、三臂、III期臨床試驗，旨在先前接受1~2種方案治療失敗的BRAF V600E突變型mCRC患者中，評估並比較encorafenib（BRAF抑製劑）加西妥昔單抗（皮生長因子受體抗體）聯合或不聯合binimetinib（MEK抑製劑）與西妥昔單抗聯合伊立替康或FOLFIRI（氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康）的安全性與療效。

在BEACON CRC開始時，binimetinib、encorafenib和西妥昔單抗的三聯療法尚未進行臨床評估。因此，試驗的安全導入階段納入30名患者，以確定三聯療法的安全性、耐受性和初步療效。患者接受encorafenib每天300 mg，binimetinib 45 mg，每日兩次，加上標準的每周西妥昔單抗方案（初始400 mg/m2，之後250 mg/m2 QW，28天為一個療程）。主要終點是安全性，包括劑量限制毒性的發生率。療效終點包括ORR、PFS和OS。

本次報導BEACON CRC的安全導入階段的結果。分析時，試驗的隨機部分正在進行中。

結果顯示，在30名接受治療的患者中，5名患者出現劑量限制性毒性，包括漿液性視網膜病變（n=2）、可逆性左心室射血分數降低（n=1）和西妥昔單抗相關輸注反應（n=2）。最常見的3級或4級不良事件包括疲勞（13%）、貧血（10%）、肌酸磷酸激酶增加（10%）、AST增加（10%）和尿路感染（10%）。

中位隨訪時間為18.2個月，在29例BRAF V600E突變型腫瘤患者中（1例患者為非BRAF V600E突變型腫瘤，未納入療效分析），確認的ORR為48%，中位PFS為8.0個月，中位OS為15.3個月（圖5）。

圖5 患者的PFS和OS情況

研究者指出，binimetinib、encorafenib和西妥昔單抗的三聯方案的安全性特徵，與先前報導的單個藥物一致。總體上，該方案耐受性良好，安全性可控。BEACON CRC研究的隨機部分正在進行中，若結果與安全導入部分接近，則binimetinib、encorafenib和西妥昔單抗的聯合方案或可為經治BRAF V600E突變型mCRC患者的新標準方案。

參考文獻

[1]Hawkins ML, Blackburn BE, Rowe K, et al. Endocrine and Metabolic Diseases among Colorectal Cancer Survivors in a Population-Based Cohort[J]. J Natl Cancer Inst. 2019 Mar 27. [Epub ahead of print]

[2]Yoshida K, Kodera Y, Kochi M, et al. Addition of Docetaxel to Oral Fluoropyrimidine Improves Efficacy in Patients With Stage III Gastric Cancer: Interim Analysis of JACCRO GC-07, a Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Mar 29.[Epub ahead of print]

[3]Van Cutsem E, Huijberts S, Grothey A, et al. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study[J]. J Clin Oncol. 2019 Mar 20.[Epub ahead of print]

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