賈繼東教授：中國大陸控制HBV感染的成績和挑戰

編者按：「2018年中華醫學會肝病學分會學術年會」召開期間，中華醫學會肝病學分會名譽主委、首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心主任賈繼東教授應大會邀請彙報了中國大陸近二十年來在預防和治療HBV感染方面所取得的成績，同時也提出了我國現階段存在的臨床診療問題，相關內容整理如下。

一、中國大陸預防HBV傳播的成績

根據世界衛生組織2017年《全球肝炎報告》，2015年全球約有2.57億慢性HBV感染者，佔全部人口的3.5%。其中，西太平洋地區和非洲的慢性HBV感染率分別高達6.2%和6.1%，而歐美及其他國家的流行率比較低。東亞地區和撒哈拉以南非洲地區同是高流行區，但在HBV傳播途徑上卻有明顯不同，前者母嬰傳播（MTCT）和兒童期感染的比例分別為60%和40%，而後者MTCT的比例僅為10%，兒童期感染的比例高達90%。

圖1 全球B肝流行率

1、預防HBV感染

接種乙型肝炎（B肝）疫苗是預防HBV感染最有效的手段。我國於1992年將B肝疫苗納入新生兒免疫規劃管理；2002年起，B肝疫苗免費，僅收取接種費；2005年起，新生兒接種B肝疫苗完全免費；2012年起，全國預防MTCT實施方案為孕婦免費提供HBsAg篩查，為所有HBsAg陽性孕婦出生的嬰兒免費提供B肝免疫球蛋白（HBIG）。目前，新生兒全程3劑B肝疫苗覆蓋率和24小時內及時接種率分別>95%和90%。

以接種B肝疫苗為主的綜合性防控措施的實施，使我國B肝防控取得舉世矚目的成就：1992年、2006年和2014年全國B肝血清流行病學調查表明，1～4歲兒童的HBsAg流行率分別為9.67%、0.96%和0.32%，5～14歲兒童的HBsAg流行率分別為10.74%、2.42%和0.94%，15～29歲青少年的HBsAg流行率分別為9.76%、7.1%和4.38%。1992年，我國一般人群的HBsAg流行率為9.75%，全國約有1.2億慢性HBV感染者；2006年，HBsAg流行率降至7.18%，慢性HBV感染人數降至9300萬例；2012年，估計HBsAg流行率已降至6%左右，全國約有7000萬~8000萬例慢性HBV感染者。

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圖2我國B肝疫苗接種與HBsAg流行率變化

2、預防HCC發生

新生兒接種B肝疫苗的預防措施使兒童和青少年的HBsAg流行率明顯下降，將來發生肝細胞癌（HCC）或肝病相關死亡的風險大大降低。我國啟東B肝乾預研究的長期隨訪結果表明，與對照組相比，接種疫苗組的HCC累積發生率大幅下降（P=0.0037）。與1980～1983年相比，1990～1993年，20～24歲和25～29歲人群的HCC發生率分別降低3.4倍和1.9倍；2005～2008年，20～24歲、25～29歲、30～34歲、35～39歲、40～44歲、45～49歲等特定年齡人群的HCC發生率分別降低14倍、9倍、4倍、1.5倍、1.2倍和1.4倍，而更高年齡人群的HCC發生率仍高。

圖3B肝疫苗接種降低華東地區HCC發生率

3、阻斷母嬰傳播

母嬰阻斷是我國面臨的一個嚴峻挑戰。不同研究的數據表明，我國育齡期女性的HBsAg流行率為4.9%～5.8%，部分地區育齡期女性的HBsAg流行率高達11.8%。如果未採取MTCT阻斷措施，HBsAg、HBeAg陽性母親出生的嬰兒有85%~90%發生慢性HBV感染，僅HBsAg陽性母親出生的嬰兒有30%~40%發生慢性HBV感染。即使經過B肝疫苗+HBIG主-被動聯合免疫預防措施，仍然有5%~15%新生兒發生慢性HBV感染。2012～2016年，全國HBsAg陽性率約為6.2%，據此推算2016年B肝感染孕婦人數超過100萬例。2010年，我國已經將阻斷B肝MTCT納入重大公共衛生項目，目標為消除MTCT。

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圖4我國育齡期女性和孕婦的B肝流行率與MTCT預防措施

我國在母嬰阻斷方面做了很多有益的探索，從早期的隨機對照試驗到後來的各種隊列研究，這些臨床研究表明拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或替諾福韋（TDF）等核苷（酸）類似物（NA）用於阻斷B肝MTCT安全有效。

我國學者完成的一項開放標籤的多中心隨機對照試驗，首次證實TDF可以進一步降低MTCT，結果發表於《新英格蘭醫學雜誌》，獲得了世界衛生組織（WHO）的高度重視。該研究納入HBeAg陽性且HBV DNA水準> 200 000 IU/mL的孕婦，在妊娠晚期（妊娠30～32周）開始應用TDF或未予治療，出生後嬰兒應用B肝疫苗和HBIG主-被動聯合免疫。

結果提示，TDF預防性治療可以顯著降低出生後28周時檢測的嬰兒HBV感染率；符合方案集分析表明，TDF預防組和對照組的嬰兒HBV感染率分別為0%（0/92）和7%（6/88）；治療意向性分析表明，兩組的嬰兒HBV感染率分別為5%（5/97）和18%（18/100）。

另外一項多中心隨機雙盲對照試驗納入HBeAg陽性且ALT<60 IU/mL的孕婦，於妊娠晚期應用TDF治療，結果顯示治療組與安慰劑組的嬰兒HBV感染率分別為0%（0～2%）和2%（0～6%），兩組嬰兒的HBV感染率差異無統計學意義（P=0.12）。這可能與研究人群選擇和出生後B肝疫苗接種更及時有關。

一項薈萃分析結果表明，孕婦應用TDF預防性治療，可以顯著降低嬰兒的HBsAg陽性率（RR=0.25，P<0.001）。

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圖5 TDF預防性治療可降低MTCT

2017年，中國肝炎防治基金會、中華醫學會感染病學分會和肝病學分會聯合制定了《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》，從初次產檢篩查到嬰兒B肝疫苗接種效果的評價等10個連續的環節，給出一系列建議。至2018年8月，我國已經有10家示範基地、118家醫院加入「小貝殼B肝母嬰零傳播工程」。

圖6 乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程

二、中國大陸治療慢性B肝的成績

近二十年來，我國發表B肝或C肝隨機對照試驗的論文數量和品質均穩步上升。我國在慢性B肝的臨床研究方面，包括預防傳播、治療、新療法以及預測因素等，取得了許多進展。包括最近尤紅教授團隊提出對肝纖維化進行動態評估的北京分類方法，相關研究成果於2017年發表於Hepatology雜誌。

近年來，我國發表的基於註冊研究和回顧性資料庫研究的同行評議文章明顯增多，真實世界的研究證據受到廣泛關注。2017年Antiviral Therapy雜誌上發表了我國多中心應用NA治療慢性B肝初治患者5年真實世界研究的52周結果，我國半數以上慢性B肝患者起始應用恩替卡韋（ETV）治療，真實世界的臨床實踐與臨床試驗結果一致，治療過程中需要調整治療的患者比例較低。

2006～2016年開展的為期十年的REALM研究為全球前瞻性觀察性研究，對應用ETV或其他NA單葯治療慢性B肝患者的長期效果和安全性進行評價，ETV和非ETV治療患者發生肝臟相關死亡、HCC或非HCC惡性腫瘤等臨床結局事件的風險均較低，各組間差異無臨床意義。

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圖7 我國學者完成的部分高品質研究

中華醫學會肝病學分會和感染病學分會於2005年制定第一版慢性B肝防治指南，並於2010年和2015年進行修訂，應用NA治療初治患者時，2015年版指南優先推薦ETV或TDF治療。我國多數臨床醫生遵循B肝防治指南，熟悉抗病毒藥物的應用。

2015年12月～2017年12月，中國基層B肝防治與健康管理技術培訓項目在全國31個省、直轄市、自治區的58個城市開展了58場補習班，共有9248名區縣級臨床醫生參加了現場培訓。2018年度啟動的肝炎健康促進與防治項目「扶貧攻堅，健康同行」，已經在新疆喀什、和田、西藏拉薩、雲南迪慶、怒江和景洪等地進行了一系列義診活動，並在北京、上海、廣州及成都4個城市為來西部地區的基層骨乾醫生開辦了每期3個月的補習班，對規範我國B肝臨床診斷和治療做出了貢獻。

B肝相關疾病導致沉重的經濟負擔，與疾病進展呈正相關。自2011年7月我國將B肝抗病毒藥物納入報銷範圍以來，經過近幾年的國家藥品談判以及批準仿製藥物上市等措施，一線NA的價格明顯下降，應用一線NA的患者比例大大提高，2016年我國有近80%的B肝患者獲得ETV或TDF等一線NA治療。

圖8 我國慢B肝患者的一線NA治療率增加

三、消除HBV感染作為公共衛生威脅的挑戰

我國不同地區的HBsAg流行率存在很大差異，部分地區仍然為高流行區（HBsAg流行率≥8%）。2004～2014年，我國大部分省份報告的B肝發生率呈下降或保持平穩趨勢，然而B肝仍然嚴重威脅我國居民的健康。2013年，我國由於B肝所致的年齡標化傷殘調整生命年率減少240～779.9/10萬/年。2016年，我國估算的HBsAg流行率為6.1%（5.5%～6.9%），在大約8600萬慢性HBV感染患者中，只有1600萬例（19%）得到診斷，在適合治療的3200萬例患者中，只有350萬例（11%）接受治療。

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圖9 我國不同地區HBSAg流行率與全國B肝診斷率和治療率

2014年9月～2015年10月，我國學者通過政府資訊公開申請、查閱政府網站、查閱權威媒體報導及電話顧問等方式，對我國333個地級市慢性B肝醫保報銷情況進行調查表明，78%地級市的城鎮職工醫保和57%地級市的城鎮居民醫保已將慢性B肝納入門診醫保報銷範圍。但是還存在診斷表述不一、鑒定標準不一、報銷程式不規範、侵犯患者隱私、門診一次開藥量偏少等問題。

在對195個國家和地區醫療保健服務和品質（HAQ）指數的排名中，我國大陸由2015年的第60名上升至2016年的第48名，然而不同省份的HAQ指數存在很大差異。根據模型推算的一項研究表明，如果採用檢測和治療的策略，至2050年，我國大陸的HBV相關死亡將降至極低水準。

2016年5月23～28日召開的第69屆世界衛生大會上，世界衛生組織提出2030年消除病毒性肝炎作為公共威脅的目標，具體要求為：在2015年數據的基礎上，至2020年，新發病毒性肝炎感染減少30%，病毒性肝炎引起的死亡數減少10%；至2030年，新發病毒性肝炎感染減少90%，病毒性肝炎引起的死亡數減少65%。為了實現這一巨集偉目標，我國政府、臨床醫生和基礎醫學科研人員需要繼續努力，進一步提高B肝診斷、治療和預防的水準！