基因突變＆慢性肝病 趕緊來看看

原創：肝膽醫生蔣貝格

新英格蘭雜誌研究新進展：HSD17B13基因突變體，導致黑人與拉丁裔族的慢性肝病種族差異。

原發性肝細胞癌( HCC)是全球性的惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤發病率中排第五位,在腫瘤相關死亡中僅次於肺癌，位居第二。HCC在我國高發，[1]新英格蘭雜誌於今年4月份發表了一篇最新的關於肝癌全球發病率和死亡率分布的統計調查數據，可以看出肝病在全球均有分布，其中中國、美國以及以及大西洋東岸的部分非洲地區發病率相對較高，而我國的肝癌發病率和死亡率在全球最高。那麼造成這種地域和種族差異性的原因是什麼呢？解決這個問題，或許能為我國肝癌研究和治療提供一定的思路。

不同種族之間慢性肝病的發病率不同嗎？

答：肝癌是由慢性肝病發展而來，慢性肝病是一種很常見的慢性疾病，也是一種在世界範圍內廣泛分布的，但是不同種族之間慢性肝病的發病率卻有所不同。比如在拉丁裔族群中慢性肝病發病率很高，但在黑人中它的發病率卻很低，這一種族差異性一直以來都讓很多科學家不解。Abul-Husn等人於2018年11月在新英格蘭雜誌上發表的一篇簡報或許能部分解釋這一差異性。

這篇簡報中介紹了編碼羥基類固醇17-β脫氫酶13基因（HSD17B13）的一些剪切突變體。在Abul-Husn等人的研究中最先被發現是A192fs（rs72613567），它是HSD17B13基因的一種剪切突變體，剪切點發生在終止密碼子之前，使得翻譯過程無法正常終止，翻譯出來的蛋白也失去了正常的結構和功能（圖A）。該基因被證明對於慢性肝病有長期保護作用。

突變基因對肝臟的保護作用

順著HSD17B13基因突變體的方向，研究人員很快又鑒定出來了另一種突變體（c.573delC，s143404524），該突變體丟失了第573位的一個胞嘧啶脫氧核苷酸（C），使得轉錄出來的mRNA的192位密碼子處發生了移碼，也就是說從192位密碼子開始後面所有的密碼子都發生了改變，這導致翻譯過程提前終止，翻譯出來的蛋白（p.Ala192LeufsTER8）也喪失了功能。並且研究發現，在黑人中該等位基因的頻率大概為18.7％，而在拉丁裔族中大概只有2.4％，在白人中頻率更低，只有0.2％。可以看出來A192fs(rs143404524) 這種突變基因也可以對慢性肝病產生保護作用。

同時，在調整年齡、性別和體重指數後發現，患有慢性肝病的成年黑人中A192fs突變基因的頻率比達拉斯心臟研究中的黑人對照組中的頻率要低，而在一個兒童肝病研究中的拉丁裔族慢性肝病兒童與在肥胖診所中選擇的拉丁裔族對照兒童相比，前者A192fs突變基因頻率也比後者要低（圖B）。結果表明，在正常組A192fs比例高，肝病組A192fs比例低，證明了這種突變基因對肝臟的保護作用。

那麼這些突變體對慢性肝病起保護作用的機制是什麼呢？

答：羥基類固醇17-β脫氫酶13（HSD17B13）是一種主要存在於肝臟脂滴的酶，目前尚不清楚它的生理功能，可能參與了脂肪酸的合成以及性激素的代謝。那麼HSD17B13基因突變體對慢性肝病的保護作用是不是也跟脂肪酸有關呢？

Abul-Husn等人也對猜想這個進行了驗證。他們利用達拉斯心臟研究中的人群做了一個對照實驗，發現這些基因突變與肝臟甘油三酯的含量之間並沒有關聯（P = 0.67，無顯著性意義）。這說明，HSD17B13基因突變並不能減低肝臟甘油三酯的含量，因此這些突變體可能是通過其他的一些途徑來保護肝臟的，具體是哪些途徑，還有待進一步的研究。

專家提示

可以肯定的是這個基因一定有除了調節脂肪酸的合成之外的其他一些功能，弄清楚這些功能以及參與其中的信號通路和分子機制對於肝病的研究具有重大的意義，並且我們還可以根據這些機制找到合適的藥物來防治慢性肝病。原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤，HSD17B13基因突變體在中國人群中分布又是怎麼樣的呢？搞清楚這些問題對中國肝癌防止具有重要意義！

蔣貝格：海軍軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院肝膽外科，博士，副教授，副主任醫師。

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