名家視點丨尚佳教授：C肝合併高血壓、糖尿病的治療

尚佳 寧會彬

河南省人民醫院感染科

HCV感染呈全球流行，全世界有1.3~1.7億人為慢性HCV感染，2%~5%死於肝硬化和肝細胞癌。中國為HCV感染人數最多的國家，推算有1000萬例HCV感染者，其中250萬例急需治療，因此，我國HCV感染的疾病負擔非常嚴重。

直接抗病毒藥物（DAA）的出現，極大地改善了HCV感染患者的治療狀況：與基於干擾素（IFN）的治療方案相比，療效顯著提高，患者可獲得95%以上的持續病毒學應答率（SVR）；在安全性和耐受性方面，不良事件或終止治療的發生率顯著降低；療程明顯縮短，用藥負擔小，服用更方便，患者的依從性明顯提高；適用人群廣泛，包括IFN不適合或不耐受、之前治療無應答、肝硬化或老年慢性HCV感染患者，均可接受DAA方案治療。

與臨床研究不同，現實世界中的DAA臨床治療面臨很多問題，治療前需要評估的因素包括：基因型及是否存在基線耐葯、血液系統相關指標、肝纖維化及肝功能狀態、腎功能狀態[估算的腎小球濾過率（eGFR）水準]、是否存在HBV或HIV共感染、是否存在合併用藥[藥物相互作用（DDI）的發生風險]等。

慢性丙型肝炎特殊患者人群包括肝硬化、經治失敗、肝移植、合併腫瘤、合併HIV或HBV感染、合併腎損害、高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病或血液系統疾病患者以及兒童和妊娠期患者。慢性C肝的合併症給DAA臨床治療帶來顯著影響，增加了治療難度和不良反應的風險：合併用藥使發生DDI的風險增加，如終末期腎病等腎功能受損使藥物選擇受到限制[1, 2]。

HCV感染導致糖尿病和心血管疾病風險增加的機制：HCV直接干擾胰島素信號以及引起可溶性介質分泌，導致肝臟和肝外胰島素抵抗，從而增加2型糖尿病（T2DM）的發生風險；HCV通過導致全身慢性炎症、慢性內皮損傷以及直接影響血管壁動脈粥樣硬化，聯合上述T2DM發生機制，共同導致心腦血管事件的發生風險增加[3]。

日本一項回顧性觀察性隊列研究對173767例慢性HCV患者的合併症、合併用藥和DDI進行分析（圖 1），患者的平均年齡為67.36歲，其中63.8%為65歲以上，大多數患者的醫療記錄顯示具有合併症和服用多種藥物，至少1種以上處方的患者比例為73%；隨著年齡增長，更多患者出現至少1種合併症，18~34歲和75歲以上年齡組的併發症患病率分別為46.7%和86.9%。患者常見合併「三高」，DAA治療患者中，有33%合併高血壓，是最常見的合併症。

圖1 日本HCV感染患者的潛在DDI

我國台灣地區一項多中心前瞻性觀察性研究（882例）對HCV患者的合併症、聯合用藥和潛在DDI進行分析（圖 2），患者的平均年齡為62.7歲，其中49.4%為65歲以上，合併症患病率較高（86.3%患者≥1種合併症），廣泛使用合併用藥（75.9%患者≥1種合併用藥）。

圖2 台灣地區HCV感染患者的潛在DDI

因此，臨床實踐中，慢性HCV感染患者的合併症和多種藥物服用比率較高，選擇低DDI風險的DAA對病患比較有利。

美國一項回顧性隊列研究利用退伍軍人醫療系統的數據，納入2015年6月15日-2016年6月14日，由臨床醫師完成DAA事先授權藥物請求的患者，80.3%的患者至少發生一種DDI，平均每例患者發生DDI的數量為1.85（範圍：1-9），所有DDI中，76%為具有臨床意義或嚴重的藥物相互作用，心血管藥物為發生DDI的最常見門診聯合用藥（圖 3）。

圖3 心血管葯成為發生DDI的最常見門診聯合用藥

DAA與合併用藥間的DDI可分為：①無臨床顯著相互作用；②潛在較弱的相互作用，不太可能需要進行劑量、給葯時間點調整或額外監測；③潛在相互作用，需要進行劑量、給葯時間點調整或額外監測；④不可聯合使用。常用心血管藥物、降脂或降糖藥物聯合DAA應用時的DDI風險如圖4和圖5。

圖4 常用心血管藥物聯合DAA使用的DDI風險

圖5 常用降脂、降糖藥物聯合DAA使用的DDI風險

選擇DAA方案時，需要考慮HCV基因型、患者年齡、Child-Pugh分級和慢性腎臟疾病（CKD）分級（eGFR）等因素[4]，其中，eGFR≤30mL/min/1.73m2的腎功能不全患者應用索磷布韋（SOF）時，需要降低每日劑量至200 mg（表 1）。

常用降壓藥物代謝所需的酶類和轉運體特點不同，慢性HCV感染合併高血壓時用藥推薦流程見[4]。

多項流行病學研究均表明，慢性HCV感染患者中的T2DM患病率顯著高於普通人群（圖 6）[5]。

圖 6 HCV感染患者2型糖尿病的發生率較普通人群增加

常用降糖藥物代謝所需的酶類和轉運體特點不同，慢性HCV感染合併T2DM時用藥推薦流程見圖 7[4]。

圖 7 基因1-6型HCV感染合併2型糖尿病時用藥推薦流程

美國一項觀察性研究[6]總共納入175例慢性HCV感染患者，其中31例（18.5%）患者合併糖尿病，應用DAA治療前後，患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水準無顯著性變化，胰島素應用率增加，差異無顯著意義。

埃及一項研究[7]納入460例基因4型（GT4）HCV感染合併T2DM的患者，包括400例接受DAA治療的患者和60例未接受DAA治療的對照組患者，將獲得SVR的378例患者進一步分組為292例（77.2%）患者血糖控制改善（IGC）和86例（22.8%）患者無IGC。在IGC組中，有78例（26.7%）患者需要減少降糖藥物應用，61例患者需要調整胰島素用量。應用DAA後IGC的相關因素包括T2DM病程、Child-Pugh分級和T2DM家族史。因此，合併T2DM的患者應用DAA治療期間，需監測血糖變化，及時調整降糖藥物應用，尤其是胰島素的用量，以免發生低血糖。

另外一項大型研究[8]納入2435例慢性HCV感染合併T2DM的患者，應用無干擾素DAA方案治療後獲得SVR患者的HbA1c下降水準顯著優於未獲得SVR者。進一步分析表明，獲得SVR與未獲得SVR者相比，無論是治療前HbA1c水準>7.2%，還是HbA1c水準≤7.2%的患者，均可使HbA1c水準顯著下降，無肝硬化患者的HbA1c水準顯著下降，而肝硬化患者的HbA1c水準並無顯著下降，患者獲得SVR後，降糖藥物尤其是胰島素的應用減少。

德國一項真實世界的研究[9]納入基因1型HCV感染患者，合併T2DM的患者比例約為10%，應用DAA的療效好，安全性高；德國另外一項真實世界的研究[10]表明，慢性HCV感染患者合併T2DM，對獲得SVR並無不利影響。

對於慢性HCV感染合併T2DM的患者，還要注意合併糖尿病腎病對DAA臨床治療的影響。2018年EASL丙型肝炎治療指南[11]建議，對HCV患者治療前的基線評估，應該確定腎功能（肌酐/eGFR）（A1）；2017年KDIGO關於慢性腎臟疾病患者HCV預防、診斷、評估和治療臨床實踐指南[12]推薦所有患者在診斷HCV感染時，採用尿液分析和eGFR，篩查腎臟疾病（A1）。

對於GFR<30mL/min/1.73m2的重度腎損害且未接受血液透析的患者，應用阿舒瑞韋軟膠囊的推薦劑量為100 mg，每日一次；對SOF無相應推薦劑量；2016年7月5日，日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）針對PRV/r/OBV提出需在說明書中增加腎臟安全性的警告：用藥前及使用後，進行常規腎功能監測，尤其注意對腎功能不全和合併使用鈣離子拮抗劑的患者進行監測，警惕出現腎功能急劇變差的可能性。

2018年EASL丙型肝炎治療指南[11]對慢性HCV感染合併腎損害患者的治療建議為：對於eGFR≥30mL/min/1.73m2的患者，治療方案參考一般人群；對於eGFR＜30mL/min/1.73m2（CKD 4-5級）的患者，應該選擇格來普韋/匹布他韋（Glecaprevir/pibrentasvir， GLE/PIB）方案8周或12周療法（全基因型）、格拉瑞韋/艾爾巴韋（Grazoprevir/elbasvir，GZR/EBR）方案12周療法（基因1型和4型）或3D（帕利瑞韋/奧比他韋/利托那韋+達塞布韋，paritaprevir/ombitasvir/ritonavir + dasabuvir）方案12周療法（基因1b型），除非以上方案都不可及，需要謹慎使用SOF。

慢性C肝患者常見存在合併症及合併用藥，對於合併高血壓及糖尿病的患者，DAA的應用是安全有效的，但是，需要對DDI進行評估。在應用DAA治療的過程中，需要檢測血壓、血糖變化，及時調整藥物用量，以防止嚴重不良事件的發生。

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.Hudson B, Walker AJ, Irving WL. Comorbidities and medications of patients with chronic hepatitis C under specialist care in the UK. J Med Virol. 2017; 89(12): 2158-2164.

2.趙西太, 聶青和. 直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的毒副作用、藥物相互作用及安全性. 臨床肝膽病雜誌. 2017; 33(6): 1067-1073.

3.Negro F. Facts and fictions of HCV and comorbidities: steatosis, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases. J Hepatol. 2014; 61(1 Suppl): S69-78.

4.王琴, 饒慧瑛, 魏來. 基於真實世界丙型肝炎合併疾病的潛在藥物相互作用及用藥推薦. 中華肝臟病雜誌. 2018; 26(3): 209-223.

5.Antonelli A, Ferrari SM, Giuggioli D, et al. Hepatitis C virus infection and type 1 and type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014; 5(5): 586-600.

6.Stine JG, Wynter JA, Niccum B, et al. Effect of Treatment with Direct Acting Antiviral on Glycemic Control in Patients with Diabetes Mellitus and Chronic Hepatitis C. Ann Hepatol. 2017; 16(2): 215-220.

7.Dawood AA, Nooh MZ, Elgamal AA. Factors Associated with Improved Glycemic Control by Direct-Acting Antiviral Agent Treatment in Egyptian Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Chronic Hepatitis C Genotype 4. Diabetes Metab J. 2017; 41(4): 316-321.

8.Hum J, Jou JH, Green PK, et al. Improvement in Glycemic Control of Type 2 Diabetes After Successful Treatment of Hepatitis C Virus. Diabetes Care. 2017; 40(9): 1173-1180.

9.H?ner Zu Siederdissen C, Buggisch P, B?ker K, et al. Treatment of hepatitis C genotype 1 infection in Germany: effectiveness and safety of antiviral treatment in a real-world setting. United European Gastroenterol J. 2018; 6(2): 213-224.

10.Welzel TM, Hinrichsen H, Sarrazin C, et al. Real-world experience with the all-oral, interferon-free regimen of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection in the German Hepatitis C Registry. J Viral Hepat. 2017; 24(10): 840-849.

11.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018; 69(2): 461-511.

12.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017; 7(1): 1-59.

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