每日最新頭條.有趣資訊

研究人員開發出了合成肽能抑製阿爾茨海默病的毒性和蛋白質聚集

老年癡呆症是一種聚集性疾病。人腦中的神經元產生一種叫做澱粉樣β的蛋白質。這些蛋白質本身,稱為澱粉樣β單體,對神經元起著重要的作用。但是在阿爾茨海默病患者的大腦中,澱粉樣β單體已經放棄了他們的工作,並聯合在一起。首先,它們形成低聚物-由十幾種蛋白質組成的小塊-然後形成更長的鏈,最後形成稱為斑塊的大量沉積物。多年來,科學家們一直認為這些斑塊引發了阿爾茨海默病的認知障礙。但較新的研究表明,澱粉樣β較小的聚集物是這種疾病的毒性元素。

現在,華盛頓大學(UniversityofWashington)一個由研究人員領導的團隊開發出了一種合成肽,該肽針對並抑製了這些小的有毒聚集體正如他們在4月15日發表的一篇論文中所報導的,國家科學院會議記錄它們的合成肽-被設計成一種叫做α片的結構-能夠在低聚物形成的早期和最有毒的階段阻止澱粉樣β聚集。

研究小組表明,合成的α片的阻斷活性降低了在培養的人神經細胞中澱粉樣β引發的毒性,並抑製了兩種阿爾茨海默氏症實驗動物模型中的澱粉樣β寡聚體。這些發現為越來越多的共識提供了證據,即澱粉樣β寡聚體-而不是斑塊-是阿爾茨海默氏症背後的有毒物質。根據作者ValerieDaggett,UW的生物工程教授和UW分子工程與科學研究所的教授ValerieDaggett的研究結果也表明,合成α片可以成為治療人類清除有毒低聚物的基礎。

Daggett說:「這是針對由毒性低聚物形成的澱粉樣β的特定結構。」「我們在這裡展示的是,我們可以設計和製造具有互補結構的合成α片,以抑製澱粉樣β的聚集和毒性,同時保持生物活性單體的完整性。」

細胞蛋白質具有許多不同的三維結構,通常是通過第一次摺疊成特定類型的基本形狀。α片是一種非標準的蛋白質結構,由Daggett的小組通過計算模擬發現。研究小組先前已經證明,α片與澱粉樣β的聚集有關。這些和相關的發現表明,在自然界中,阿爾法單很可能發生在很少的情況下,當蛋白質不正確地摺疊,並以破壞細胞功能的方式相互作用,導致所謂的「蛋白質錯摺疊」疾病,如阿爾茨海默氏症。

在這篇新的論文中,Daggett和她的團隊提供了證據,表明澱粉樣β低聚物在聚集成更長的鏈和斑塊時形成了α表結構。關鍵的是,研究小組的合成α片實際上可以通過特殊的結合和中和有毒的低聚物來阻止這種聚集。

利用新的和傳統的光譜技術,Daggett的團隊觀察了從單體到六種和12種蛋白質低聚體,直到斑塊,在人類神經細胞株中澱粉樣β團簇的各個發展階段。研究人員證實,低聚物階段對神經元毒性最大,這與臨床報導的非阿爾茨海默氏症患者大腦中的澱粉樣β斑塊是一致的。

達格特說:「澱粉樣β確實在阿爾茨海默病中起主導作用,但從歷史上看,人們的注意力一直集中在斑塊上,但越來越多的研究表明,澱粉樣β低聚物是破壞神經元的毒性物質。」

此外,研究人員設計並製造了小的合成α表肽,每個肽僅由23個氨基酸組成,這些氨基酸是蛋白質的組成部分。合成的肽被摺疊成髮夾狀結構,對細胞沒有毒性。但是合成的α片中和了人類神經細胞培養中的澱粉樣β寡聚體,通過阻斷參與形成更大的聚集的部分寡聚體來抑製進一步的聚集。

這些肽還能保護實驗動物免受低聚物毒性損傷。在小鼠腦組織樣本中,研究小組觀察到,用合成的α表肽治療後,澱粉樣β寡聚體水準下降了82%。給活小鼠注射合成的α片,24小時後澱粉樣β寡聚體水準下降40%。在另一種阿爾茨海默病模型-普通的實驗室蠕蟲中,用合成α片治療可延緩澱粉樣β所致麻痹的發生。此外,線蟲在餵食表達澱粉樣β的細菌時,會出現腸道損傷的跡象。當科學家第一次用人工α片處理細菌時,這種損傷就被抑製了。

Daggett的團隊正在繼續對合成α片進行實驗,以設計出更好地清除澱粉樣β低聚物的化合物。在目前的研究中,研究人員還發明了一種新的實驗室分析方法,它使用合成的α片來測量澱粉樣β寡聚體的水準。他們認為,這一檢測可以作為臨床試驗的基礎,在阿爾茨海默氏症開始前檢測出人體內的毒性低聚體。

Daggett說:「我們真正想要的是抗澱粉樣β的潛在治療方法,以及檢測人體內毒性寡聚體的診斷措施。」「這些是接下來的步驟。」

獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團